D-脯氨酸

中文名称     D-脯氨酸

中文同名     D-吡咯烷-2-羧酸

英文名称     D-Proline

化学式        C5H9NO2

分子量        115.13

CAS编号    344-25-2

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥99%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.01

PSA：       49.33000

LOGP：     0.15180

熔点 223 °C (dec.)(lit.) 

比旋 84.75 º (c=4, H2O) 

沸点 215.41°C (rough estimate) 

密度 1.36 

折射率 85 ° (C=4, H2O)ChemicalBook

化学特性

D-脯氨酸又称D-吡咯烷-2-羧酸为白色至类白色棱柱状结晶或粉末，无气味，具吸湿性。易溶于水，溶于乙醇，不溶于乙醚。熔点 223℃(dec.)。比旋光 [α]20/D+85.0±1º(c=4,H2O)、[α]25/D+60.4º(c=1,2.5mol/L,HCl)。

产品用途

1.D-脯氨酸用于合成药品及食品、饲料添加剂

2.D-脯氨酸用于β-紫罗兰叉乙醛(β-ionylideneacetaldehyde)、视黄醛(retinal) 和相关化合物的非对称自缩合反应。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

一种制备d－脯氨酸的方法

背景技术

D-氨基酸是一类重要的手性试剂和手性中间体。目前D-氨基酸的生产，多数是用合成方法制备外消旋体，然后进行拆分得到旋光异构体。因此，外消旋氨基酸的拆分是D-氨基酸生产中的一个重要的步骤。

外消旋氨基酸最常用的拆分方法之一是化学拆分法，即使外消旋氨基酸与手性试剂作用生成非对映体，利用非对映体物理、化学性质的差异而将它们分开。氨基酸既含有酸性基团，又含有碱性基团，是两性化合物，因此最方便的方法是使其与不对称的酸或碱作用，生成两种非对映体的盐，利用盐在溶剂中的溶解度的差异，通过重结晶的方法将它们分开，分开后的非对映体，用常用的酸或碱中和，就可以得到旋光氨基酸，同时，游离出手性的酸或碱，循环使用。

然而，通过普通化学拆分法最多只能得到50％D-型旋光活性氨基酸，另外50％则是L-型异构体。为了提高拆分收率，需要将L-型氨基酸通过消旋化的方法转变成外消旋体然后循环使用。这种方法有下述缺点总收率较低；在拆分步骤中，会有非对映异构体的夹带析出，致使旋光纯度降低；增加一个消旋化步骤，工序增加，各方面的消耗增加。

另一种拆分方法是不对称转换，是改进的化学拆分法。不对称转换工艺作为光学活性化合物的先进的拆分方法，是将过饱体系中非对映异构体的结晶和对映异构体消旋化相结合，使结晶、拆分和消旋(one-pot)，把外消旋体混合物转化为一种光学异构体，这种方法省去了经典拆分中的消旋化的步骤，避免了另一种对映体的损失，使拆分效率大大的提高；也避免了经典化学拆分中因对映体浓度增加而导致的夹带析出现象，使光学纯度得到了保证。D-脯氨酸(proline)是合成各种光学活性化合物、吡咯烷衍生物的重要中间体，也是重要的手性试剂之一。制备D-脯氨酸方法一般是先合成外消旋脯氨酸，然后用化学方法拆分。由于外消旋脯氨酸其合成困难，因此拆分所得D-脯氨酸价格昂贵。L-脯氨酸可以从天然蛋白质中分离提取，廉价易得，D-脯氨酸与L-脯氨酸的价格比相差较大，因此，通过不对称转化由L-脯氨酸制备D-脯氨酸具有非常重要的意义。日本人SHIRAIWA等曾经报道不对称转化方法制备D-脯氨酸工艺，但是原料和溶剂消耗多，不容易得到纯品，在工业生产上没有实际意义，

发明内容

(1)发明目的本发明的目的是提供一种生产成本低、后处理容易、适合于大批量生产的一种制备D-脯氨酸的方法。

(2)技术方案本发明是一种制备D-脯氨酸的方法，其方法为a、将L-脯氨酸与D-酒石酸混合并溶于有机酸中，b、加入10～30％的醛类催化剂，在80±10℃的条件下搅拌4～8小时，c、用冰水浴冷却，过滤，用无水乙醇洗涤、干燥，d、粗盐用乙醇中重结晶，得到D-酒石酸·D脯氨酸精盐，e、将D-酒石酸·D-脯氨酸精盐溶于甲醇中，f、在20～65℃的条件下，搅拌并加入氨化剂至溶液呈弱碱性，g、在室温下搅拌后，冷却至5～10℃，过滤出D-酒石酸铵盐，h、母液蒸去甲醇后，重结晶，得到D-脯氨酸。

D-酒石酸的回收将酒石酸铵盐用浓硫酸中和溶解。加入丙酮或无水乙醇沉淀出硫酸铵。母液浓缩后冷却即得D-酒石酸晶体，可用于下一批次的拆分，降低了拆分剂的消耗。

(3)技术效果本发明解决由L-型脯氨酸制备D-脯氨酸不对称转化工艺中三个主要问题。包括1、溶剂消耗问题(1)通过拆分母液循环使用，减少了较贵重有机酸溶剂的使用量，降低了成本；(2)粗盐后处理时，用廉价的乙醇代替易挥发、难处理、难回收的溶剂乙醚，使成本降低，操作更容易；粗盐95％乙醇中重结晶，代替原来无水乙醇和水的混合物的室温下搅拌，溶剂的用量减小、价格便宜、回收容易、母液回收95％乙醇可循环使用。

(3)在氨化步骤中，氨化剂改进后使氨化步骤中甲醇的用量降为原来的1/3-1/4，溶剂大大节约。因为酒石酸铵易溶于水，而难溶于甲醇等有机溶剂，如果体系中有水，必须加入较大量的甲醇，才能使酒石酸铵完全沉淀，与D-脯氨酸分开，利于产品纯化；

2、后处理问题(1)D-脯氨酸-D酒石酸盐固体用无水乙醇代替乙醚洗涤，洗涤效果较好，且溶剂容易处理。粗盐95％乙醇中重结晶，代替原来无水乙醇和水的混合物，溶剂的用量减小、价格便宜、回收容易。

(2)制备D-脯氨酸时，在氨化步骤中，经该改进后不会在反应体系中引入水分，使易吸水并在水中有较大溶解度的D-脯氨酸较易分离、纯化。

3、拆分剂的回收问题拆分剂的使用，是旋光异构体拆分过程中消耗较多，在成本中所占比较大的一块，本发明解决了拆分剂的回收、再生问题。

综上所述，本发明解决了由L-型脯氨酸制备D-脯氨酸不对称转化工艺中成本高、后处理麻烦等问题，因此，使由L-型脯氨酸制备D-脯氨酸不对称转化工艺可用于大批量工业生产。

具体实施例方式

第一步 D-酒石酸·D-脯氨酸盐制备将11.5g L-脯氨酸、15.0g D-酒石酸的混合物溶于150.00mL有机酸中，加入10-30％的脂肪醛，在80±5℃下搅拌4小时，冷至室温后紧接着用冰水浴冷却0.5小时，过滤。固体用无水乙醇洗涤，干燥，得到D-脯氨酸·D-酒石酸盐的白色晶体23.1g，收率87.2％，[α]D2022.0°。

将粗盐用95％乙醇重结晶，得19.0g精盐，收率82.3％，[α]D2024.0°。

第二步 D-脯氨酸的制备将以上重结晶所得D-酒石酸·D-脯氨酸精盐26.5g溶解于甲醇中，于20-65℃及搅拌下缓慢加入氨化剂使溶液成弱碱性，在室温下搅拌1h后冷却至5～10℃，过滤并用适量甲醇洗涤固体1～2次，得D-酒石酸铵盐17.8g，收率97.0％。母液减压蒸去甲醇，并用混合溶剂重结晶，得到D-脯氨酸晶体11.0g，收率为95.6％。[α]D20＝+84°。

第三步 D-酒石酸的回收18.4g(0.1mol)酒石酸铵盐，用适量水湿润。在搅拌下加入浓硫酸至固体完全溶解。加入丙酮后搅拌1h。过滤，母液浓缩后冷却，得D-酒石酸晶体12.0g，收率80％。[α]D20＝-12.0°。

权利要求

1.一种制备D-脯氨酸的方法，其特征在于制备的方法为a、将L-脯氨酸与D-酒石酸混合并溶于有机酸中，b、加入10～30％的醛类催化剂，在80±10℃的条件下搅拌4～8小时，c、用冰水浴冷却，过滤，用无水乙醇洗涤、干燥，d、粗盐用乙醇中重结晶，得到D-酒石酸·D脯氨酸精盐，e、将D-酒石酸·D-脯氨酸精盐溶于甲醇中，f、在20～65℃的条件下，搅拌并加入氨化剂至溶液呈弱碱性，g、在室温下搅拌后，冷却至5～10℃，过滤出D-酒石酸铵盐，h、母液蒸去甲醇后，重结晶，得到D-脯氨酸。

2.根据权利要求1所述的一种制备D-脯氨酸的方法，其特征在于L-脯氨酸与D-酒石酸的混合比例为1∶1。

3.根据权利要求1或2所述的一种制备D-脯氨酸的方法，其特征在于醛类催化剂为脂肪醛。

全文摘要

一种制备D－脯氨酸的方法,本方法是一种成本低、后处理容易、适合于大批量生产的D－脯氨酸制备方法,其步骤为:a．将L－脯氨酸与D－酒石酸混合并溶于有机酸中,b．加入10～30%的醛类催化剂,在80±10℃的条件下搅拌4～8小时,c．用冰水浴冷却,过滤,用无水乙醇洗涤、干燥,d．粗盐用乙醇中重结晶,得到D－酒石酸·D脯氨酸精盐,e．将D－酒石酸·D－脯氨酸精盐溶于甲醇中,f．在20～65℃的条件下,搅拌并加入氨化剂至溶液呈弱碱性,g．在室温下搅拌后,冷却至5～10℃,过滤出D－酒石酸铵盐,h．母液蒸去甲醇后,重结晶,得到D－脯氨酸。L－脯氨酸与D－酒石酸的混合比例为1∶1。

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产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g