2,6二氯-3-氟苯乙酮

中文名称     2,6二氯-3-氟苯乙酮

中文同名     二氯氟苯乙酮;

英文名称     2',6'-Dichloro-3'-fluoroacetophenone

化学式        C8H5OFCl2

分子量        207.02

CAS编号    290835-85-7

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥97%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.03

PSA：        17.07000

LOGP：      3.33510

密度 : 1.403 g/mL at 25 °C(lit.)

沸点 : 255 °C(lit.)

闪点 : 华氏：230 °F

摄氏：110 °C

折射率 : n20/D 1.529(lit.)

化学特性

2'',6''二氯-3''-氟苯乙酮为无色至淡黄色液体。沸点 255℃/760mmHg。密度 ρ(20)1.401-1.405g/mL。折光率 n20/D1.528-1.531。闪点 >235.4℉/>113℃，有毒，具刺激性。

产品用途

2'',6''二氯-3''-氟苯乙酮用作农药、医药中间体，化学合成。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

一种克里唑替尼中间体的合成工艺的制作方法

克唑替尼(Crizotinib，英文商品名Xalkori)，化学名：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满，是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼的结构式如下：

克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士(US patent 7858643)，荣获第38届美国国家发明者年度奖。

(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇是克唑替尼重要的手性中间体，制备对映体纯的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇是合成克唑替尼关键步骤。近年来光学活性的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成方法日益受到人们的关注。(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的结构式如下：

目前(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇主要合成路线有以下几种：

方法一是2,6-二氯-3-氟苯乙酮经CBS等进行化学不对称还原得到手性的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，这种方法能耗大，污染大，催化剂用量大。

方法二是利用酶对2,6-二氯-3-氟苯乙酮进行不对称还原，目前这种方法比较难产业化，主要是因为此种酶比较难制备。

方法三是2,6-二氯-3-氟苯乙酮经硼氢化钠还原得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，再经手性助剂Boc-L-脯氨酸，催化剂对甲苯磺酸和缩合剂EDCI拆分得到手性的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。此种方法步骤长，收率低，且得到的产品的手性纯度不高。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种克里唑替尼中间体的合成工艺。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种克里唑替尼中间体的合成工艺，，包括以下步骤：在碱和溶剂的环境中，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，采用氢气为还原剂，在手性催化剂的作用下进行反应，得到(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇；其中所述手性催化剂的结构式如下：

简称β-BIMAH(S,S-4-1a)。

所述β-BIMAH(S,S-4-1a)是通过以β氨基酸为初始原料，氨基用Boc保护后与邻氨基苯酚缩合关环，再用盐酸脱Boc保护就得到了β-BIMAH配体，然后再做成相应的铑催化剂，就得到β-BIMAH(S,S-4-1a)。

β-BIMAH(S,S-4-1a)的合成路线如下：

优选地，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种。

优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、正庚烷、正己烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。

优选地，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为100000:1-100:1。

优选地，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与碱的摩尔比为20000:1-2:1。

优选地，所述反应的温度为10-60℃，时间为10-20h。

优选地，所述反应的压力为2-50bar。

本发明的有益效果：

本发明以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，采用氢气为还原剂，β-BIMAH(S,S-4-1a)为手性催化剂，反应得到ee％>99％的克唑替尼手性中间体，产率也高达93％。

本发明的工艺采用上述还原体系可以一步到位获得高手性纯度的克唑替尼手性中间体，省去了现有工艺复杂的手性拆分过程，大大缩短工艺周期，生产成本低，反应条件温和且工艺稳定，转化率高，反应产生环境污染少，利于实现工业化生产。

具体实施方式

为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。

实施例1

取0.01mol的2,6-二氯-3-氟苯乙酮以四氢呋喃140ml溶解，加入0.0001mol的催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的叔丁醇钾，通入30bar的氢气作为还原剂，在30℃下搅拌16h后，抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的类白色固体粉末，产品纯度99.5％，收率89.9％。

实施例2

取0.01mol的2,6-二氯-3-氟苯乙酮以正己烷140ml溶解，加入0.0001mol的催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的碳酸钾，通入30bar的氢气作为还原剂，在30℃下搅拌16h后，抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的类白色固体粉末，产品纯度99.3％，收率89％。

实施例3

取0.01mol的2,6-二氯-3-氟苯乙酮以100ml二氯甲烷和40ml甲苯的混合溶剂溶解，加入0.001mol的催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的氢氧化钾，通入30bar的氢气作为还原剂，在30℃下搅拌16h后，抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的类白色固体粉末，产品纯度99.6％，收率93％。

以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

产品信息
[颜色]	无色液体
[重量]	25ml