盐酸雷尼替丁

中文名称    盐酸雷尼替丁

中文同名    雷尼替丁盐酸盐;十六烷醚

英文名称    Ranitidine Hydrochloride

化学式       C13H23ClN4O3S

分子量       350.86

CAS编号   66357-59-3

质检信息

质检项目 指标值

灼烧残渣(以硫酸盐计)，%  ≤0.01

含量，％ ≥98%

PSA：111.56000

LOGP：3.56600

密度  1.126 g/cm3

沸点  396.7°C at 760 mmHg

熔点  83-84°C

闪点  167.6°C

折射率 1.556

蒸气压 1.67E-06mmHg at 25°C

化学特性

盐酸雷尼替丁本品为类白色或淡黄色结晶性粉末；有异臭；味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深。本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。熔点 取本品，不经研磨，依法测定，熔点为137～143℃，熔融进同时分解。

产品用途

盐酸雷尼替丁用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征及其他高胃酸分泌疾病。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

从各种其它类型的合成方法来看，匈牙利专利说明书196，979值得强调，据此，可通过一种假定为乙烯酮亚胺的化合物制备式(Ⅰ)化合物。该化合物未被分离，其化学性质也未表明。反应是在极稀的溶液中进行的(5g/360ml溶剂)并使用了大量硝酸银(达所得产物重量的50%)。根据该说明书的实施例，在甲胺作用下，通过用硝酸银处理甲硫基-硝基衍生物得到了现场制备的乙烯酮亚胺衍生物，然后未经分离便直接得到粗雷尼替丁。对于甲硫基-硝基化合物所计算出的重结晶雷尼替丁产率为不高于58-73%。因此，本发明的目的是提供一种以高产率和工业规模的简单方式制备雷尼替丁终产物的方法。

本发明基于从到目前为止还是未知的一种新的双烯酮亚胺化合物经一步反应可非常有效地达到本发明的目的，雷尼替丁的产率接近100%这一认识。即，在本发明人调查研究过程中已经发现式(Ⅱ)的双烯酮亚胺衍生物，(Ⅱ)(化学名为1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯;以下简称双烯酮亚胺衍生物)，易于从盐酸半胱胺和糠基衍生物制得，其可以固定的摩尔比与甲胺很好地反应，在室温下发生简单的反应，得到质量上乘的雷尼替丁碱。

因此，本发明涉及一种制备式(Ⅰ)的1-｛2-[(5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯的方法，该方法包括使式(Ⅱ)的双烯酮亚胺化合物与甲胺反应。

甲胺以气态或水溶液的形式使用，最好在0℃-70℃之间的温度下使用。

按照本发明的优选实施方案，在20℃-25℃下使式(Ⅱ)的双烯酮亚胺衍生物与10摩尔40%(重量)甲胺水溶液反应。澄清所得的反应混合物，过滤并萃取。从有机相中直接或间接分离式(Ⅰ)的化合物，即雷尼替丁。

本发明最重要的优点在于使用非常简单的工艺过程即可以90%以上的产率制得式(Ⅰ)的目的化合物。如此制得的碱可简单地转变为它的盐。

概述

盐酸雷尼替丁( RHCl) 是一种组织胺H2受体拮抗剂。自1981年上市以来，盐酸雷尼替丁在世界包括中国在内有近百个国家广泛应用。其临床用于十二指肠溃疡、反流性食道炎及卓艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等治疗，兼有预防应激性溃疡引起的胃肠道出血、消化性溃疡复发性出血的作用近十几年来。通过对雷尼替丁及与其他药物联合使用的研究发现，其在治疗幽门螺杆菌阳性的十二指肠溃疡、荨麻疹和脑出血后应激性溃疡等方面具有高效、显著的特点，效果明显优于其他同类药物。由于作用迅速、药效良好、价格低廉，盐酸雷尼替丁在当今抗溃疡药物市场中占有重要地位。因此，严格其质量控制在指导患者合理，安全用药方面具有重要意义。

鉴别

1.取本品约0 . 2 g ， 置试管中，用小火缓缓加热，产生的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。

2.在含量测定项下记录的图谱中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3.取本品， 加水制成每l m l 中含l （ V g 的溶液， 照紫外-可见分光光度法（附录IV A）测定，在228nm与314nm的波长处有最大吸收。

4.本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱

含量测定

照髙效液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 流动相A 为磷酸盐缓冲液（ 取磷酸6 . 8 m l 置1900ml水中，加50%氢氧化钠溶液8. 6ml，加水至2000ml，用磷酸或5 0 % 氢氧化钠溶液调节p H 值至7 . 1 0 ±0 . 0 5 ） - 乙腈（98 2），流动相B为磷酸盐缓冲液-乙腈（78 2 2 ） ;按下表进行梯度洗脱；检测波长为230nm。流速为每分钟1. 5ml;柱温为3 5 °C 。取盐酸雷尼替丁约0 . l g ，加水1 0 m l溶解，1 0 0 °C 加热5 小时以上，用流动相A 稀释制成每l m l 中约含l m g 的溶液，取W f J注入液相色谱仪，记录色谱图。调节流动相比例或流速，使主成分色谱峰的保留时间约为8分钟，主要杂质峰的相对保留时间约为0 . 85，理论板数按雷尼替丁峰计算应不低于5 0 0 0 ，雷尼替丁峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法取本品约2 5 m g ，精密称定，置2 0 0 m l量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 0 ^ 1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸雷尼替丁对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

药代动力学

口服后自胃肠道吸收迅速，生物利用度（F）约为50%，血药浓度达峰时间（tmax）1~2小时，血浆蛋白结合率为15%±3%，有效血浓度为100ng/ml，在体内分布广泛，表观分布容积（Vd）为1.1~1.9L/Kg，且可通过血-脑脊液屏障，脑脊液药物浓度为血浓度的1/30~1/20。30%经肝脏代谢，其代谢产物有N-氧化物、S-氧化物和去甲基代谢物，50%以原形自肾随尿排出。半衰期（t1/2）为2~3小时，与西咪替丁相似，肾功能不全时，半衰期相应延长。该品可经胎盘转运，乳汁内药物浓度高于血浆。

不良反应

1.常见的有：恶心、皮疹、便秘、乏力、头痛、头晕等。

2.对肾功能、性腺功能和中枢神经的不良反应较轻。

3.少数患者服药后引起轻度肝功能损伤，停药后症状即消失，肝功能也恢复正常。

4.长期服用因可持续降低胃液酸度，而利于细菌在胃内繁殖，从而使食物内硝酸盐还原为亚硝 酸盐，形成N-亚硝基化合物。

5.该品可引起突发性的心律不齐、心动过缓、心源性休克及轻度的房室阻滞。一般情况下，没有先兆。虽然对胆碱能神经介质比较敏感的病人可能有预兆，但对于危重病人，服用雷尼替丁需要进行心脏功能监护或同时服用阿托品以预防。

6.粒细胞减少、血小板计数减少是常见的不良反应。健康情况不佳的病人，服用本品可能触发血液情况的更进一步恶化。

7.便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹痛，也偶见有胰腺炎的报告。

8.风疹、支气管哮喘、发热、过敏性休克、一过性氨基转移酶升高、肾功能损伤等。减少用量或停药，症状均可好转或消失。

药物相互作用

1.与普鲁卡因胺并用，可使普鲁卡因胺的清除率降低。

2.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

注意事项

1.本品连续使用不得超过7天，症状未缓解，请咨询医师或药师。

2.老年患者与肝肾功能不全患者慎用。

3.如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。

4.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

5.本品性状发生改变时禁止使用。

6.请将本品放在儿童不能接触的地方。

7.儿童必须在成人监护下使用。8.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

禁忌

1.8岁以下儿童禁用。

2.孕妇及哺乳期妇女禁用。

产品信息
[颜色]	白色
[重量]	25g
危险性类别
[危险性类别]	非危险品