6-氯嘌呤核苷

中文名称     6-氯嘌呤核苷

中文同名     6-氯嘌呤脱氧核苷

英文名称     6-Chloropurine riboside

化学式        C10H11ClN4O4

分子量        286.67

CAS编号    2004-06-0

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥98%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.02

水溶解试验 合格

PSA：        122.75000

LOGP：     -1.65270

熔点 >300 °C(lit.) 

沸点 209.98°C (rough estimate) 

密度 1.86 

折射率 1.8010 (estimate)

化学特性

6-氯嘌呤核苷为无色结晶粉末，对空气敏感。微溶于水，微溶于甲醇和二甲亚砜。熔点 158-163℃(dec.)。比旋光 [α]20/D-45º(c=0.8,H2O),对环境无危害。

产品用途

6-氯嘌呤核苷用于生化研究。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

嘌呤的制备的制作方法

本发明涉及一种制备药物化合物的方法。

具有如下通式的化合物2-氨基-6-氯嘌呤(ACP) 是制备核苷类似物抗病毒剂的有用的中间体，如penciclovir(原先叫做BRL39123)和famciclovir(原先叫做BRL42810)，分别描述在EP-A-141927(实施例1)和EP-A-182024(实施例2)中。该中间体在9位被合适的支链前体取代，接着将6-氯基团转换为羟基(鸟嘌呤)或氢(2-氨基嘌呤)。

一种从ACP制备的方法概述在EP-A-302644和美国专利号5175288中，现已发现一种比具体描述在该出版物中的方法优越的改进方法。其重要区别在于在原先的方法里嘌呤分子6-位的氯基在该方法的初期被消除(参见反应流程1)。在本发明的方法中通过在整个流程中将6-氯取代基保留在分子中，只是在最后一步将其消除，获得了产率的显著提高和加工好处(参见反应流程2)。通过使工艺流程更为有效，并且除去了柱色谱步骤(该柱色谱步骤会使不利的路径作为生产方法)，总产率从10.6％增加到41％。

相应地，本发明提供一种从ACP制备penciclovir/famciclovir的方法，该方法包括如EP-302644所述的从ACP制备的方法，其特征在于在脱羧和水解步骤后将6-氯取代基消除。

因为在偶合步骤没有采用含水的稀释物沉淀产品，从而具有大的容量优势，二甲基甲酰胺(DMF)更容易回收，因为它不必从大量的水中分离。

本发明的方法有更大的总容积效率。

用下面的实施例说明本发明。实施例1(步骤1产物)

2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤的制备将2-氨基-6-氯嘌呤(9.18g，53.1毫摩尔)、3-溴-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(20.33g，57.3毫摩尔)、碳酸钾(11.1g，80.3毫摩尔)和DMF(190ml)的混合物在60-63℃下一起搅拌22小时。在此之后将反应混合物用塞里床热过滤，并将滤饼用DMF(30ml)洗涤。将滤液和洗涤液合并，在高真空蒸馏下除去溶剂，得到粗红棕色油。将该红棕色油溶解在甲醇(140ml)中，冷却到20℃，然后在搅拌下加入甲醇钠1.2g)的甲醇溶液(40ml)。约20分钟后形成沉淀物，并继续搅拌约1小时。然后将反应混合物冷却到15℃，并在此温度下保持30分钟。将产品滤出，用甲醇(10ml)洗涤，并在40℃、真空下干燥16小时。产率12.0g，纯度为95％。实施例2(步骤2产物)9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤的制备将2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤32.7g，0.1摩尔)、硼氢化钠(11.5g，0.3摩尔)和二氯甲烷(125ml)在20℃下搅拌。在冷却下将反应温度保持在20-22℃的同时，在约2.0小时内滴加入甲醇(75ml)。让反应混合物再搅拌1.5小时。加入水(100ml)，接着在将反应温度保持在20～22℃下滴加浓盐酸(20～22ml)，使pH值在6.7～7.0之间。在真空下除去二氯甲烷和甲醇，直至得到150ml的反应液量。将反应混合物冷却到5℃，并在此温度下搅拌30分钟。将生成的沉淀物滤出，并将产物滤饼用冷水(20ml)洗涤。将所得到的湿固体物(40～50g)与二氯甲烷(250ml)溶液中的三乙胺(15ml)和4-二甲氨基吡啶(1.0g)一起搅拌。在20～30分钟内将乙酐(75ml，0.79摩尔)以这种速率滴加入以控制回流。将反应混合物在回流下再加热1.5小时。将反应混合物冷却到20℃，并用20％(重量比)的氢氧化钠中和至pH6.4～6.5。将二氯甲烷层分离，并将水相用二氯甲烷(100ml)萃取。将合并的二氯甲烷相蒸发至干燥。将粗的湿固体物从75ml甲醇∶水(3∶1)中重结晶，在过滤前将沉淀物冷却到-5℃约1小时。将产品用0℃的冷甲醇∶水(3∶1)洗涤，并在40℃真空炉中干燥16小时。产率23g，纯度为97％～98％。实施例3(步骤3产品)a)9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基丁-1-基)-2-氨基嘌呤-famciclovir的制备将9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤(15.4g，43毫摩尔)、5％钯/碳(6.16g)、三乙胺(6.6ml，47毫摩尔)和乙酸乙酯(77ml)在高压釜内、50℃和氢气中、1巴压力下搅拌3～5小时。在反应完成后，将混合物从高压釜中取出，用乙酸乙酯(30ml)洗涤高压釜，使洗液保持在50℃下。将主反应混合物滤过塞里床，接着将洗液最后将乙酸乙酯(30ml)滤过塞里床。将水(40ml)加入到合并的乙酸乙酯滤液和洗液中。将乙酸乙酯蒸发至干燥，得到粗的白色固体。将该固体从正丁醇(62ml)中重结晶，在过滤前将冷却的溶液在0～5℃搅拌3小时。将产品滤出，并用母液洗涤。将该固体再悬浮在正庚烷(50ml)中，搅拌30分钟并过滤。将产品在40℃、真空下干燥16小时。产率11～11.3gb)9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)鸟嘌呤-penciclovir的制备。

将9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁-1-基)-2-氨基-6-氯嘌呤(10g，28.1毫摩尔)、甲酸(96％，6.3ml)和水(55ml)的混合物搅拌并加热至回流约4小时。冷却后，将该溶液与氢氧化钠溶液(12.5M，27ml)混合而被碱化，将所得到的溶液搅拌1.5小时。加入甲酸而将溶液中和。将生成的浆料加热至回流(约105℃)，然后冷却至40～45℃，并搅拌约3小时。将粗产品分离并用水(20ml)洗涤。将分离的产物溶解在氢氧化钠溶液(3M，80ml)中。加入碳(约1.5g)，并将该浆料搅拌约1小时，然后过滤除去碳并用水(20ml)洗涤。加入甲酸将溶液中和，并加热到约100℃而将生成的沉淀物再溶解，然后再冷却。将沉淀的产物搅拌约3小时，然后分离，并在干燥前用水(2×20ml)洗涤。产率5.3～5.5g。EP-A-302644的方法 本发明的方法 (流程2)

权利要求

1.一种制备具有下列通式(A)的化合物的方法 其中X是氢、羟基、氯、C1～6烷氧基或苯基C1～6烷氧基；Ra和Rb是氢，或酰基或其磷酸酯衍生物，该方法包括(i)通式(I)的化合物的制备 其中，R1是C1～6烷基或苯基C1～6烷基，其中苯基被任选取代；R2是氢、羟基、氯、C1～6烷氧基、苯基C1～6烷氧基或氨基；R3是卤素、C1～6烷基硫代、C1～6烷基磺酰基、叠氮基、氨基或被保护的氨基，该制备包括将通式(II)的化合物与通式(V)的化合物的反应 通式(II)中，R2和R3如通式(I)所定义； 通式(V)中，L是离去基团，R1如通式(I)所定义；得到通式(VI)的化合物 然后，通过脱羧反应将通式(VI)的中间体化合物转化为通式(I)的化合物，并且在必要时或根据需要，将变量R1、R2和R3转化为其它值的R1、R2和R3；(ii)通过将变量R3(当R3不是氨基时)转化为氨基，将酯基CO2R1还原为CH2OH，并任选地形成酰基或其磷酸酯衍生物而将所得到的通式(I)的化合物转化为通式(A)的化合物，在必要时或根据需要将通式I的化合物中的变量R2转化为通式(A)的化合物中的变量X；其特征在于在通式(I)中R2是氯。

2.一种制备如权利要求1所定义的通式(I)的化合物的方法，该方法包括将通式(II)(式中，R2和R3如权利要求1所定义)的化合物与通式(V)(式中R1是C1～4烷基，L是卤素)的化合物反应，接着将生成的通式(VI)的化合物脱羧，并且在必要时或根据需要，将所生成的通式(I)的化合物中的R1、R2和R3互换为如权利要求1中所定义的通式(I)中的R1、R2和R3的其它值。

3.一种具有通式(I)的化合物(式中R2是氯)或其盐 式中，R1、R2和R3如权利要求1所定义。

4.一种根据权利要求3的化合物或其盐，其中，R1是甲基或乙基，R3是氨基。

5.2-氨基-6-氯-9-(2-甲酯基丁酸甲酯-4-基)嘌呤。

6.一种根据权利要求1制备9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(famciclovir)的方法。

7.一种根据权利要求1制备9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)鸟嘌呤(penciclovir)的方法。

8.一种从2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)制备famciclovir的方法，该方法包括如EP-A-302644所述的从ACP制备的方法，其特征在于在脱羧和水解步骤后将6-氯取代基消除。

9.一种从2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)制备penciclovir的方法，该方法包括如EP-A-302644所述的从ACP制备的方法，其特征在于在脱羧和水解步骤后将6-氯取代基消除。

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产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g