甲氨蝶呤 

中文名称    甲氨蝶呤 

中文同名    L-氨甲喋呤;甲氨基叶酸;氨甲基叶酸

英文名称    Methotrexate

化学式       C20H22N8O5

分子量       454.44

CAS编号   59-05-2

质检信息

质检项目 指标值

含量，％ ≥水合物,99%

PSA：     210.54000

LOGP：  1.82170

熔点 195°C

沸点 561.26°C (rough estimate)

密度 1.4080 (rough estimate)

折射率 1.6910 (estimate)

闪点 11℃

化学特性

甲氨蝶呤为黄色至橙黄色结晶或粉末，无气味，具吸湿性、对空气、光和热敏感。pH1时λmax:244、307nm(ε17300、19700)、pH13时λmax:257、302、370nm(ε23000、22000、7100)。易溶于稀碱、酸和碱金属的碳酸盐溶液，微溶于稀盐酸，几乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚，pH 8.5-8.8(H2O)。熔点 185-204℃(dec.)。比旋光 [α]20/D+20.4±0.6º(c=1,0.1mol/L,NaOH)。

产品用途

1.该品是较好的抗肿瘤药物，用于急性淋巴白血病、淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌、鳞状上皮癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌和成骨肉瘤等。甲氨喋呤口服12h后原药90%从尿中排出，主要代谢物为7-羟基甲氨蝶呤。大鼠静脉注射LD50为14mg/kg。

2.甲氨蝶呤用作生命科学；叶酸拮抗剂，抗叶酸药；二氢叶酸还原酶的有效抑制剂；免疫抑制剂；组织培养试剂。

3.叶酸拮抗剂，二羟基叶酸还原酶抑制剂。

 

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

不良反应与注意事项

①消化道反应有口腔黏膜糜烂、溃疡，呕吐、腹泻，严重者可便血。

②抑制骨髓粒细胞系统，严重时可有全血细胞减少。

③鞘内注射或头颈部动脉注射剂量过大时可引起抽搐。

④大剂量或长期用药可引起肝肾损害。

⑤此外尚有脱发、皮疹、色素沉着，也可发生剥脱性皮炎;少数生殖功能减退、月经不调，妊娠前半期可致畸胎或流产。

⑥鞘内注射时全身用药暂停，以免药物积蓄中毒。

⑦肝肾功能不全者禁用;孕妇慎用。

⑧水杨酸盐、磺胺类、苯妥英钠、四环素、氯霉素及氨基苯甲酸可增强本药的药效，叶酸可降低本药的药效。

药动学

本品口服吸收良好，血药浓度在30～60min后达最高峰。大剂量或与食物同服时吸收较差，肌肉注射后，血中浓度维持较久，鞘内注射药物消失缓慢，脑脊液中浓度可维持6d左右。本品经吸收后 60%～85%与血浆蛋白结合，若同时服用阿司匹林或磺胺类药物可以使本品血药浓度高，因之疗效和毒性都有增高。肝肾功能不好也可增加本品的毒性。本品可少量通过血脑屏障。药物在体内的分布以肝、肾为主，骨髓中也有一部分。药物血浆半衰期为2h。药物主要以原型由尿排出，48h内尿中排出量可达90%。粪和胆道排出极微。

一种口服甲氨蝶呤脂质体及其制备方法与流程

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一种具叶酸还原酶抑制作用的抗肿瘤药物，广泛用于淋巴瘤和白血病的治疗，还用于如宫颈癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤和卵巢肿瘤的治疗，但安全性较小，不论是鞘内、肌内、静脉注射还是口服给药治疗，均有可能发生严重不良反应，主要有；1、胃肠道反应：口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血，偶见伪膜性或出血性肠炎等；2、肝功能损害：黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等增高；3、大剂量应用时，本品和代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。剂量大小是引起死亡的关键原因，由于MTX治疗不同疾病时选用剂量差异较大，治疗恶性肿瘤常用剂量15或30mg/m2口服或注射，最大剂量可静脉注射500mg/m2；对儿童急性淋巴性白血病剂量可增至 5000mg/m2；个体差异大，血药浓度不稳定；大量文献报道：应用MTX 72h血药浓度应低于0.1μmol/L毒性反应方可最小。

因此MTX疗效和毒性取决于Cmax和Tmax；普通剂型和给药途径导致缺乏缓释性，血药浓度要么低于Cmin，要么高于Cmax；缺乏靶向性。二者导致毒性增加，疗效下降。

脂质体作为先进药物载体应用于临床主要优势体现在：增强药物的溶解性；降低药物毒性；赋予药物靶向性；药物的缓释作用；提高对药物的保护作用；通过融合作用将药物送入细胞浆或细胞核中。

普通脂质体同时也存在着一些缺点：(1)具有剂量依赖性药物动力学特征；(2)体外物理稳定性和体内化学稳定性(口服易被胃肠道内消化液破坏)较差；(3)静脉给药后，易被MPS中的巨噬细胞吞噬，在体循环中的半衰期非常短，因而对肿瘤等靶器官的靶向治疗作用差。这些缺点在一定程度上都限制了普通脂质体作为抗癌药物载体在肿瘤化疗中的应用。如何减少或避免普通脂质体与周围介质中各种成分的相互作用，减少在体内被MPS吞噬，提高体内外稳定性，延长体内的循环时间，使药物在靶器官浓度高而在非靶组织中浓度低，这是当今脂质体研究的重点和难点。

技术实现要素：

本发明目的是针对上述现有技术的不足而提供一种口服甲氨蝶呤脂质体及其制备方法。

本发明实现上述目的所采取的技术方案是：一种口服甲氨蝶呤胆盐脂质体，它是由以下重量份数的原料制备而成：甲氨蝶呤15-25份；大豆卵磷脂110-130份；纯度大于89％的磷脂酞丝氨酸25-35份；PH 值为7.4、浓度为20mmoL/L的脱氧胆酸钠溶液15-25份；胆固醇70-80 份；无水乙醚2000-2200份。

一种制备上述口服甲氨蝶呤胆盐脂质体的方法，所述方法采用逆向蒸发法制备，它包括以下步骤：

(1)制备pH值为7.4的磷酸盐缓冲液；取浓度为11.876g/L的磷酸氢二钠加入浓度为9.078g/L的磷酸二氢钠中，其中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的体积比为8∶2，得pH＝7.4的磷酸盐缓冲液待用；

(2)制备pH值为7.4的脱氧胆酸钠的磷酸盐缓冲液，待用；取 20mmoL/L的脱氧胆酸钠溶液，然后加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，即得20mmoL/L-1脱氧胆酸钠的pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，待用；

(3)制备有机相：将大豆卵磷脂、磷脂酞丝氨酸、胆固醇、以及甲氨蝶呤溶于无水乙醚中，形成有机相；取磷酸盐缓冲液注入到有机相中，水浴超声5min，形成稳定的W/O形乳剂；将乳剂置于旋转蒸发仪上减压除去乙醚得到粘稠的胶状溶液，加入pH为7.4的脱氧胆酸钠的磷酸盐缓冲液，继续减压蒸发得到甲氨蝶呤胆盐脂质体。

本发明的原理是：脂质体口服时遇到的最大困难是胃肠道的消化作用。在脂质体未进入体循环前，需要经受胃酸以及胃肠道中胆盐的破坏，肝脏分泌的胆汁对脂质体消化作用最强，胆汁中并没有消化酶，胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合形成的钠盐或钾盐(胆盐)是胆汁参与消化与吸收脂肪类物质的主要成分。因此制备胆盐脂质体可以为脂质体的口服提供了另一个必要条件。制备脂质体的过程中加入适当的胆盐，胆盐成为双层膜的一部分，在胃肠道中可与内源性胆盐进行交换最终平衡，避免脂质体被胆盐消化。

MTX脂质体制剂是将MTX分子包封入脂质体中，从而提高药物的稳定性，起到缓释和被动靶向作用。由于MTX为脂溶性药物，可以插在脂质双层膜之间，进而将其在水中增溶，脂质体包裹药物也可降低药物的毒副作用，还可以增加药物分子在肿瘤部位的分布，减少其对其他正常组织的毒性。将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间，适当减少给药次数，减少副作用，提高药物的安全性、有效性，减轻病人的痛苦，提高病人的顺应性。

图1为本发明四种MTX制剂药-时曲线图。

图2为本发明四种MTX主要药代动力学参数。

图3为本发明MTX普通脂质体和胆盐脂质体药物浓度检测图。

具体实施方式

本发明以下将结合实施例做进一步的描述。

实施例1

本发明的口服甲氨蝶呤胆盐脂质体，它是由以下重量份数的原料制备而成：甲氨蝶呤16份；大豆卵磷脂112份；纯度大于89％的磷脂酞丝氨酸27份；PH值为7.4、浓度为20mmoL/L的脱氧胆酸钠溶液 16份；胆固醇72份；无水乙醚2050份。

上述口服甲氨蝶呤胆盐脂质体的制备方法采用逆向蒸发法制备，它包括以下步骤：

(1)制备pH值为7.4的磷酸盐缓冲液；取浓度为11.876g/L的磷酸氢二钠加入浓度为9.078g/L的磷酸二氢钠中，其中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的体积比为8∶2，得pH＝7.4的磷酸盐缓冲液待用；

(2)制备pH值为7.4的脱氧胆酸钠的磷酸盐缓冲液，待用；取 20mmoL/L的脱氧胆酸钠溶液，然后加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，即得20mmoL/L-1脱氧胆酸钠的pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，待用；

(3)制备有机相：将大豆卵磷脂、磷脂酞丝氨酸、胆固醇、以及甲氨蝶呤溶于无水乙醚中，形成有机相；取磷酸盐缓冲液注入到有机相中，水浴超声5min，形成稳定的W/O形乳剂；将乳剂置于旋转蒸发仪上减压除去乙醚得到粘稠的胶状溶液，加入pH为7.4的脱氧胆酸钠的磷酸盐缓冲液，继续减压蒸发得到甲氨蝶呤胆盐脂质体

产品信息
[颜色]	黄色
[重量]	500mg
危险性类别
[危险性类别]	非危化品