1-叔丁氧羰基哌嗪

 

中文名称     1-叔丁氧羰基哌嗪

中文同名     1-N-BOC-哌嗪;N-BOC-哌嗪;叔丁基哌嗪羧酸酯

英文名称     1-boc-piperazine

化学式        C9H18N2O2

分子量        186.25

CAS编号    57260-71-6

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥98%

PSA：         41.57000

LOGP：    1.09340

熔点 23 °C(lit.) 

沸点 65-67 °C 

密度 0.95 g/mL at 25 °C(lit.) 

折射率 n20/D 1.409(lit.) 

闪点 99 °F

 

化学特性

1-(叔丁氧羰基)哌嗪为白色或淡黄色晶体，具吸湿性，对空气和二氧化碳敏感。不溶于水，溶于甲醇，具刺激性。

产品用途

1-(叔丁氧羰基)哌嗪用作有机中间体

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。718

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

一种N-Boc哌嗪的合成方法与流程

N-Boc哌嗪，中文别名：N-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯；分子式C9H18N2O2，分子量：186.25。化学结构式如下所示：

N-Boc哌嗪属于哌嗪类单取代化合物。哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体，如：帕布昔利布、雷诺嗪、地塞米松等糖皮质类激素等。因此，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。

目前合成N-Boc哌嗪的方法主要有以下两种：

方法一：采用无水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯选择性反应，将哌嗪一头的氮保护起来，从而使另一头的氨基去跟另外的基团反应。上述方法哌嗪的两头都会接上二碳酸二叔丁酯，提纯时必须用大量的水来洗涤，这样就降低了产品的收率；也增加了三废处理成本，且该工艺原料成本高。

方法二：由哌嗪出发，与冰醋酸发生成盐反应，再加入二碳酸二叔丁酯进行酰化反应，最后经甲苯抽提得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品；后处理中，以乙酸乙酯为萃取剂除去未反应的原料与其他杂质，最后得到合格的N-Boc哌嗪产品。上述方法虽然提高了哌嗪上N的选择性，但是以无水哌嗪为主要原料，成本较高，而且使用了甲苯，对工作人员身体健康构成威胁。

技术实现要素：

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种N-Boc哌嗪的合成方法。该方法以二乙胺醇为起始物料，经过氯化、Boc保护、氨解环合三步合成N-Boc哌嗪。该方法的原料易得，反应条件温和，产品的成本低，收率高，纯度高，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)二乙胺醇(化合物II)和氯化剂反应，生成二(2-氯乙基)胺(化合物III)；

2)二(2-氯乙基)胺和BOC酸酐反应，生成双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物IV)。

3)双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯与氨水进行环合反应，生成N-Boc哌嗪(化合物I)。

所述步骤1)中氯化剂为：SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5等，优选SOCl2。

所述步骤1)中氯化剂与二乙胺醇的摩尔比为2-5:1，优选3:1。

所述步骤2)中Boc酸酐与二乙胺醇的摩尔比为0.95-1.05:1，优选为1:1。

所述步骤3)中氨水中NH3与二乙胺醇的摩尔比为2-4:1，优选3:1。

优选的，所述步骤1)在回流条件下进行反应。

优选的，所述步骤2)在碱性条件下进行反应。

优选的，所述步骤3)氨水为滴加方式，反应温度为55-65℃。

反应方程式如下所示：

进一步的，其具体包括以下步骤：

1)将二乙胺醇滴加到氯化亚砜中回流反应3-5h，反应完毕后，降温至10℃以下；

2)加入纯化水，再加入无机碱调pH>10，然后滴加入Boc酸酐，滴毕10-30℃下反应至少12小时，在此过程中保持反应体系为碱性；

3)升温至55-65℃，缓缓滴加氨水；滴毕55-65℃下反应2-5h，降温至25℃以下，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩蒸干乙酸乙酯，得N-Boc哌嗪。

所述步骤2)纯化水的加入量为步骤1)料液质量的2-3倍，无机碱优选为碳酸钠，反应时间优选12-16小时。

所述步骤3)中氨水滴加时间优选为2.5-3.5h。

本发明的有益效果是：本发明的原料简单易得，反应条件温和，产品的成本低，收率高(≥93.5％)，纯度高，环境友好，适宜于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

1)向2000ml反应瓶中加入357g(3mol)氯化亚砜，滴加入105g(1mol)二乙胺醇，升温回流反应4h；降温至10℃以下，加入纯化水1000ml搅拌至不再放热；

2)加入碳酸钠636g(6mol)溶解，pH>10；控温10-20℃内，滴入Boc酸酐218g(1mol)，滴完25℃下反应12小时，保持反应体系为碱性；

3)升温至60℃，缓缓滴加氨水182g(3mol)，约3h滴完；控温60℃反应3h，然后降温至25℃以，用乙酸乙酯900ml分三次萃取反应液(每次300ml)，元明粉干燥乙酸乙酯层，过滤，60℃以下减压浓缩蒸干乙酸乙酯，冷却得N-Boc哌嗪174.8g，收率94.0％，纯度99.63％。

实施例2：

1)向2000ml反应瓶中加入327g(2.75mol)氯化亚砜，滴加入105g(1mol)二乙胺醇，升温回流4.5h；降温至10℃以下，加入纯化水1000ml搅拌至不再放热；

2)加入碳酸钠583g(5.5mol)溶解，pH>10；控温10-20℃内，滴入Boc酸酐214g(0.98mol)，滴完25℃下反应14小时，保持反应体系为碱性；

3)升温至60℃，缓缓滴加氨水170g(2.8mol)，约3h滴完；控温60℃反应3.5h，降温25℃以下，用乙酸乙酯900ml分三次萃取反应液，元明粉干燥乙酸乙酯层，过滤，60℃以下减压浓缩干乙酸乙酯，冷却得N-Boc哌嗪174.5g，收率93.8％，纯度99.72％。

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产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g
危险性类别
[危险性类别]	非危化品