磷霉素钠

中文名称    磷霉素钠

中文同名    磷霉素二钠盐

英文名称    Fosfomycin Disodium Salt

化学式       C3H5Na2O4P

分子量       182.02

CAS编号   26016-99-9

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥98%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.02

水溶解试验 合格

PSA：         85.53000

LOGP：      0.78530

闪点  161°C

沸点  342.7°C at 760 mmHg

熔点  >300°C

蒸气压 1.34E-05mmHg at 25°C

化学特性

磷霉素钠为常温下为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶于水，溶解时放热。

产品用途

1.磷霉素钠用于治疗由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌及痢疾杆菌等导致的感染

2.用于肠道感染的治疗，磷霉素钠可与β—内酰胺类、氨基糖苷类联合使用。

3.磷霉素钠用于呼吸道及肺部感染的治疗，可与大环内酯类，β—内酰胺类联合使用。

4.用于金黄色葡萄球菌感染的冶疗，宜与红霉素、利福平等合用。

5.磷霉素钠用于治疗严重的呼吸道感染，败血症、腹膜炎等加大药量。需与β—内酰胺类或氨基糖苷类合用。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

1、发明目的本发明的目的是提供一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺为原料，采取简便的方式合成中性磷霉素钠的新方法，以克服现有技术中需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎及磷霉素钠和有机酸定量混合、一些生产原料不能回收等方面存在的问题。

2、技术方案本发明的目的是这样实现的一种制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐为原料，在氢氧化钠水溶液作用下进行游离，并于35～40℃搅拌下进行保温反应1～2小时，然后静止分层2～3小时，上层为苯乙胺，待回收利用，下层为磷霉素钠盐液，此钠盐液用阳离子交换树脂进行交换5～20分钟，然后滤出树脂，得到磷霉素一钠、二钠混合钠盐液，加活性炭脱色、过滤，用无水乙醇析晶即得到中性磷霉素钠一钠、二钠的混合盐，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之间，其中以重量计左旋磷霉旋苯乙胺盐∶氢氧化钠∶水∶树脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。阳离子树脂可选用D001型大孔阳离子交换树脂，也可选用其它强酸型阳离子交换树脂，如732或者D001SC型阳离子交换树脂。

钠盐析晶可采用将钠盐液加入到无水乙醇中，也可将无水乙醇加入到钠盐液中。

具体反应过程为

3、优点及效果采用本发明工艺方法，既省去了现有技术1(东药现工艺)中用于调节PH值的有机酸，又割掉了无菌有机酸的生产、粉碎以及和磷霉素钠定量混合等操作步骤，可简便制得接近人体血液环境(PH＝7.4)的中性磷霉素钠。该方法具有省时、省力、降低成本等优点。由于制得的磷霉素钠是一钠、二钠的混合盐，其中钠离子含量较现有技术1(东药现工艺)的中性磷霉素钠中的钠离子含量低，有利于心脏病人的临床应用，降低了副作用的发生率。另外，单位重量的中性磷霉素钠和现有技术1(东药现工艺)生产的中性磷霉素钠相比，平均分子量降低，故而生物效价提高，增加了生物活性，提高了单位重量药品的疗效作用。再有本发明工艺还克服了EP213704专利方法存在的苯乙胺无法回收套用，甲醇、丙酮混合后分离不便等不足。

具体实施例方式

为了更好地理解本发明，推荐以下实施例实施例一1、反应称取14.3g氢氧化钠加入到安装有机械搅拌及温度计的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降温至20℃以下，慢慢加入左盐50g，加入过程中控制温度不超过20℃。继续搅拌20分钟，然后加热升温至35～40℃在此温度下保温1.5小时。将溶液倒入分液漏斗中静止分层2小时。将上下两层溶液分开，上层右旋苯乙胺回收套用，下层磷霉素钠盐液用于树脂交换。

2、树脂交换称取阳离子交换树脂12.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换5～7分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。

3、成盐将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到950ml(760g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值为7.46。

实施例二1、反应同实施例一中12、树脂交换称取阳离子交换树脂16.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换10分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。

3、成盐将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到875ml(700g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品28g，收率85％，5％水溶液的PH值为7.0。

实施例三1、反应同实施例一中12、树脂交换称取阳离子交换树脂4.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换20分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。

3、成盐将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到1000ml(800g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品30g，收率91.3％，5％水溶液的PH值为8.0。

实施例四其它条件同实施例一，不同之处在于树脂选用732型阳离子交换树脂，产品得量29.6g，收率为90.1％，5％水溶液的PH值为7.50。

实施例五其它条件同实施例一，不同之处在于树脂选用D001SC型阳离子交换树脂，产品得量28.9g，收率为88％，5％水溶液PH值为7.48。

实施例六其它条件同实施例一，不同之处在于产品析晶采用将无水乙醇加入到钠盐液中，产品得量29.6g，收率为90.1％，5％水溶液PH值为7.44。

概述

磷霉素钠能与一种细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应，从而起杀菌作用。对于葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷杆菌、大多数的绿脓杆菌、化脓性链球菌、粪链球菌、部分吲哚阳性变形杆菌和某些克雷伯杆菌、肠杆菌属细菌等有抗菌作用。磷霉素钠临床主要用于治疗敏感的革兰阴性菌引起的尿路、泌尿系统、皮肤及软组织、呼吸道、肠道等部位感染。也可与其他抗生素联合应用治疗由敏感菌所致重症感染如败血症、肺部、脑膜感染、腹膜炎、子宫附件炎，子宫内感染、盆腔炎、骨髓炎等。还可与万古霉素合用，以治疗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染。

药理作用

1. 抗菌谱广，生物利用度高，吸收快，抗菌力强，不受饮食影响。对革兰氏阳性菌、阴性菌都具有杀灭作用，特别 是对绿脓杆菌、变形杆菌、沙门氏菌及对各种药物有耐药性的葡萄球菌和大肠杆菌均能显示优异的抗菌活性。用于 动物，没有耐药性和交叉耐药性，临床治疗效果好。 

2. 杀菌迅速：本品是快速杀菌剂，其作用在1-2小时后已很明显。约25%的大肠杆菌在接触磷霉素（12.5μg/ml）后 1小时被杀灭，而4-6小时内全部死亡。绿脓杆菌和金黄葡萄球菌也分别在4和8小时被全部杀死。

3. 毒副作用低，对机体刺激小，不具有急性毒性和不良反应，不会加重肾脏负担。 

4. 低残留：在肌肉和器官中达到残留标准的消除时间为48—72小时。

适应症

主要用于鸡、鸭、猪的葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌及其他革兰氏阴性菌引起的急、慢性肠道疾病的治 疗。

注意事项

1.本品主要用于猪、鸡、鱼；用于其他动物应在兽医指导下用药。 

2.磷霉素与β—内酰胺类，氨基糖苷类、大环内酰酯类联合用药均有协同作用，并可减少或延迟细菌耐药性的发生 。

药理毒理

磷霉素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用。对大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。磷霉素可抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可与细菌竞争同一转移酶，使细菌细胞壁合成受到抑制而导致细菌死亡。

不良反应

⒈主要为轻度胃肠道反应、如恶心，纳差、中上腹不适、稀便或轻度腹泻，一般不影响继续用药。

⒉偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多，周围血象红细胞，血小板一过性降低、白细胞降低、血清氨基转移酶一过性升高，头晕，头痛等反应。停药后即可消失。

⒊在快速及大剂量滴注时偶见静脉炎。

⒋极个别患者可能出现休克。

禁忌症

⒈对该品过敏患者禁用。

⒉该品可透过胎盘，迅速进入胎儿循环，但对胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察，因此孕妇应禁用。

⒊该品也可通过乳汁排泄，故哺乳期妇女应避免使用，若必须用药，则应暂停哺乳。

⒋儿童应用该品的安全性尚缺乏资料，5岁以下小儿应禁用，5岁以上儿童应慎用并减量使用。

⒌由于该品主要自肾排泄，老年人肝、肾功能常呈生理性减退，因此老年人应慎用，并需根据患者情况减量用药。

 

产品信息
[重量]	500g
[颜色]	白色