延胡索酸泰妙菌素

中文名称    延胡索酸泰妙菌素

中文同名    硫粘菌素

英文名称    Tiamulin hydrogen famarate

化学式       C32H51NO8S

分子量       609.81

CAS编号   55297-96-6

质检信息

质检项目   指标值

含量，%    ≥98%

PSA：      166.74000

LOGP：    4.67970

蒸气压 5.06E-15mmHg at 25°C

Merck 13,9495

沸点  563°Cat 760 mmHg

熔点  147-148°C

闪点  294.3°C

化学特性

延胡索酸泰妙菌素在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在丙酮中略溶，在已烷中几乎不溶。熔点 本品的熔点为143～149℃。 比旋度 取本品，精密称定，加二氧六环溶解并定量稀释制成每1ml中含2mg的溶液，白色或淡黄色结晶粉；具轻微的特征性臭味。可溶于水(6％)干燥品稳定，密封可保存5年。临床用溶液应当天配制。

产品用途

延胡索酸泰妙菌素用于治疗胸膜肺炎放线杆菌引起的猪肺炎及猪痢疾密螺旋体引起的猪血痢。作为猪的饲料药物添加剂可促进增重。对鸡慢性呼吸道病、猪支原体肺炎、鸡葡萄球菌滑膜炎也有效。 

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

延胡索酸泰妙菌素(Tiamulin fumarate)是通过发酵产生截短侧耳素后，再经过半合成，成盐最终制备的一种双職类(pluromulin)抗生素。它通过抑制微生物核糖体内感受性蛋白质的合成而起到抑菌作用。该产品在高浓度下有杀菌作用，在PH8. 5^9. O环境中杀菌作用最强。泰妙菌素是第一个动物专用的截短侧耳素类抗生素，在兽药行业及畜 禽疾病防治方面有着非常广泛的应用前景。延胡索酸泰妙菌素的生产工艺是首先采用侧耳菌(Pleurotus mutilus)或帕氏侧耳菌发酵得到截短侧耳素发酵液，从发酵液中提取截短侧耳素，再以截短侧耳素为原料经磺化反应、胺化反应，最后成盐得到延胡索酸延胡索泰妙菌素。多数制药企业均采用此工艺制备延胡索酸泰妙菌素，但该工艺由于合成步骤较多，后工序处理繁琐，导致产品收率较低。目前国内外大多数制药企业延胡索酸泰妙菌素的收率大约在110%左右。

本发明目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种对延胡索酸泰妙菌素的合成过程进行优化，确定合成过程的最佳投料比，在保证产品质量的前提下，提高产品收率的高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法。为实现上述目的所采取的技术方案如下

一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法，其特征在于其工艺步骤为首先向截短侧耳素酮萃取液中添加其摩尔质量的I. I - I. 3倍的对甲苯磺酰氯，在PH9-10、搅拌状态下进行磺化反应，用纯水洗涤后，依次向该磺化产物中加入其摩尔质量I 一 2倍的季铵盐和其摩尔质量I. 3 — I. 4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9 — 10、50 — 60°C条件下进行胺化反应,后加水萃取，弃去水相，酮相经膜过滤后，真空浓缩至原体积的60-70%，最后加入甲醇和富马酸进行成盐反应后得到延胡索酸泰妙菌素。在磺化反应前，截短侧耳素酮萃取液首先用膜过滤，然后在搅拌状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至15-20°C。上述膜过滤采用O. 2 μ m滤膜。上述磺化反应30-40分钟。上述用纯水洗涤是指用5-6倍体积的纯水洗涤2次。上述胺化反应I小时。上述加水萃取是指加4-5倍体积的水萃取。上述加入甲醇和富马酸进行成盐反应是指向浓缩液中加入4-5倍体积的90%_95%甲醇溶液和浓缩液质量I. 2-1. 5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在0-5°C。

I、提高了反应收率本发明改变了磺化反应及胺化反应的投料比，通过优化反应比例，确定了最佳投料比例，使最终延胡索酸泰妙菌素的质量收率达到115%-120%。与目前大多数制药厂现有工艺相比，在稳定产品质量的同时，使反应收率提高了 5%-15%，从而增加了一定的产值。2、生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，提取和萃取所采用的甲醇和酮均可以回收利用，减少了对环境的危害。3、降低了生产成本通过改变反应投料比，降低了原料及二乙胺基乙硫醇的使用量，使生产成本降低了 15-20元/kg。综上所述，本发明解决了现有生产中产品收率低的问题，在保证产品质量的前提 下，提高了产品收率，使最终产品质量收率达到115%_120%。.生产过程中减少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生产成本，具有一定的发展前景。

具体实施例方式

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。下述截短侧耳素酮萃取液是由高等真菌担子菌侧耳属/7Zetfroiw1S mutilus经种选育、三级发酵制得截短侧耳素发酵液，发酵液经预处理后，过滤得截短侧耳素干菌丝，再用丙酮浸提，得截短侧耳素酮萃取液。实施例I I、磺化反应

取截短侧耳素酮萃取液，经O. 2 μ m膜过滤后，在搅拌的状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至15°C。向溶液中添加I. I倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9. O。充分搅拌30分钟后，将溶液用5_6倍体积的纯水洗涤2次。2、胺化反应

向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的I倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的I. 3倍。加入溶液体积2倍40%的NaOH溶液，控制pH为9. O、反应温度为50°C，充分反应lh。反应完全后加4倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经O. 2 μ m膜过滤后，真空浓缩至原体积的60%。3、成盐反应

向浓缩液中加入4倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量I. 2倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5 °C。最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为116. 1%。

I、磺化反应

取截短侧耳素酮萃取液，经O. 2 μ m膜过滤后，在搅拌的状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至17°C。向溶液中添加I. 2倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9. 5。充分搅拌反应35分钟后，将溶液用5倍体积的纯水洗涤2次。

2、胺化反应

向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的I. 5倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的I. 35倍。加入溶液体积

2.5倍40%的NaOH溶液，控制pH9. 5、反应温度为55°C，充分反应lh。反应完全后加4. 5倍体积的水萃取，弃去水相,酮相经O. 2 μ m膜过滤后，真空浓缩至原体积的65%。3、成盐反应

向浓缩液中加入4. 5倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量I. 35倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5°C。最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为120. 8%。实施例3· I、磺化反应

取截短侧耳素酮萃取液，经O. 2 μ m膜过滤后，在搅拌的状态下以5°C /h的速度将溶液缓慢降温至20°C。向溶液中添加I. 3倍摩尔质量的对甲苯磺酰氯，同时向内添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在10. O。充分搅拌40分钟后，将溶液用6倍体积的纯水洗涤2次。2、胺化反应

向酮相中依次加入季铵盐和二乙胺基乙硫醇，加入季铵盐的摩尔质量为磺化产物摩尔质量的2倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩尔质量为为磺化产物的I. 5倍。加入溶液体积3倍40%的NaOH溶液，控制ρΗΙΟ. O、反应温度为60°C，充分反应lh。反应完全后加5倍体积的水萃取，弃去水相，酮相经O. 2 μ m膜过滤后，真空浓缩至原体积的70%。3、成盐反应

向浓缩液中加入5倍体积的甲醇溶液，投加浓缩液质量I. 5倍的富马酸，在搅拌下结晶，控制结晶温度在5 °C。最终延胡索酸泰妙菌素质量收率为119. 3%。

鉴别

检查] 酸度 取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录29页），pH值应为3.1～4.1。

有关物质 取本品，加乙醇制成每1ml中含3mg的溶液，作为供试品溶液。

另精密量取适量，加乙醇稀释成每1ml中含0.3mg的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（附录20页）试验，吸取上述两种溶液各10?l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以醋酸丁酯-甲醇-氢氧化铵（20:2:0.4）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液所显斑点比较，不得更深。吸收度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml中含50mg的溶液，照分光光度法（附录16页）测定，在650nm的波长处测定吸收度应不得过0.03，在400nm的波长处测定，吸收度应不得过0.15。

水分 取本品，照水分测定法（附录36页第一法）测定，含水分不得过1.0%。

炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录37页），遗留残渣不得过0.2%。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录34页第二法），含重金属不得过百万分之十。

[含量测定] 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液呈兰色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于60.98mg的C32H51NO8S。

功能与主治

[作用与用途] 抗生素类药。用于鸡慢性呼吸道病，猪支原体肺炎和嗜血杆菌胸膜性肺炎，也可用于猪密螺旋体引起的痢疾。

注意事项

(1)本品禁止与聚醚类抗生素伍用，因能引起药物中毒，使鸡生长迟缓，运动失调、麻痹瘫痪，直至死亡。猪虽反应较轻,亦不宜并用。

(2)本品给鸡、猪内服较安全。可耐受3～5倍的内服量。但常量偶可出现皮肤发红等反应。过量对猪能引起短暂流涎、呕吐和中枢神经系统抑制，应停药并对症治疗。

(3)休药期，内服ヅ猪5日。

(4)本品有刺激性，避免与皮肤或粘膜接触。

相互作用

(1)与聚醚类抗生素如莫能菌素、盐霉素等联用可出现不良反应。

(2)与能结合细菌核糖体50s亚基的抗生素(如克林霉素、林可霉素、红霉素、泰乐菌素等)同用，由于竞争作用部位而导致减效。

药理

为抑菌性抗生素，但很高浓度对敏感菌也有杀菌作用。抗菌作用机理系与细菌核糖体50s亚基结合而抑制细菌蛋白质合成。

本品对多种革兰氏阳性球菌包括大多数葡萄球菌和链球菌(D组链球菌除外)及多种支原体和某些螺旋体有良好抗菌活性。但对某些阴性菌的抗菌活性很弱，而嗜血杆菌属及某些大肠杆菌和克雷伯氏菌菌株却除外。

猪内服本品易于吸收。投服单剂量约可吸收85%，2～4h出现血药峰浓度。体内分布广泛，肺中浓度最高。泰妙菌素在体内被代谢成20种代谢物，有的具抗菌恬性。约有30%的代谢物在尿中排出，其余从粪排泄。

产品信息
[重量]	100g
[颜色]	白色