3,4二氯苯乙醛

 

中文名称     3,4二氯苯乙醛

中文同名     3,4二氯苯乙醛

英文名称     (3,4-DICHLOROPHENYL)ACETALDEHYDE

化学式        C8H6Cl2O

分子量        189.04

CAS编号    93467-56-2

质检信息

熔点 41-43 °C(lit.) 

沸点 118-120 °C18 mm Hg(lit.) 

密度 1.3256 (rough estimate) 

蒸气压 0.2 mm Hg ( 20 °C) 

折射率 1.5750 (estimate) 

闪点 >230 °F

化学特性

1.白色结晶粉末

产品用途

1.医药中间体。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

一种3,4-二甲氧基苯乙醛的制备方法

背景技术

盐酸维拉帕米(Verapamil Hydrochloride Tablets)又名异博定为罂粟碱的衍 生物，是一种钙离子内流的抑制剂(慢通道阻滞剂)，在心脏、钙离子内流受抑制使窦房结 和房室结的自律性降低，传导减慢，但很少影响心房、心室肌和房室间旁路的传导。钙离子 内流受抑制还使心肌细胞兴奋一收缩偶联中钙离子的利用减低，影响收缩蛋白的活动，心 肌缩减弱，心脏作功减少，心肌氧耗减少。对血管、钙离子内流受抑制使平滑肌细胞内钙离 子的利用减低，收缩蛋白活动受影响，平滑肌松弛，血管张力降低，动脉压下降，心室后负荷 减低。临床上异博定可用于抗心律失常及抗心绞痛。对于阵发性室上性心动过速最有效; 对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动、心房扑动、房性早搏。3，4_ 二甲氧基苯乙醛是维拉帕米、左旋多巴等药物的重要中间体[1、2]。文献报 道该化合物的合成方法中，以藜芦醛为原料的方法最有实用意义，但其中K Ogura等人所用 方法需高压和钯碳催化，不仅条件苛刻，而且收率低[3] ；K Haridas等人所用方法要求瞬 时高温反应5min)，也较难实。盐酸维拉帕米、左旋多巴药物已普遍应用于临床，市 场需求量很大。其上述两种药物的合成方法中均用到一个重要的中间体3，4_ 二甲氧基苯 乙醛。目前文献报道的3，4_ 二甲氧基苯乙醛合成方法有多种，特别强调的是以3，4_ 二 甲氧基苯甲醛为原料的制备方法在实际生产中具有操作简单、易于工业化生产的实用意 义，因此，以3，4- 二甲氧基苯甲醛为原料制备3，4- 二甲氧基苯乙醛的合成方法相关文献报 道如下K Ogura《Communications》1975，6 :385-387报道的方法需要高压和钯碳催化，条 件苛刻，收率低。K Haridas《Indian Journal of Chemistry)) 1987, 26 (B) : 1018-20。报道的方法 需要瞬时高温反应5分钟)，难于实现工业化生产。在USP50576M中，Cannata等采用Darzens缩合，碱水解，脱羧反应，连续操作，条 件温和，但所用试剂2- 丁醇钾和氯乙酸-2- 丁酯价格较高，造成原料成本提高。

发明内容

本发明的目的是克服上述方法的缺点与不足，提供一种经济、简便的以3，4_ 二甲 氧基苯甲醛为原料制备3，4_ 二甲氧基苯乙醛，所得产品收率高。本发明的技术方案如下一种3，4- 二甲氧基苯乙醛的制备方法，包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特 征在于，用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4_ 二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯进行 Darzens缩合，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4- 二甲氧基苯乙醛。H2

HgOO^-^i^ C-CHO本发明所述的制备方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的 毫摩尔比为1 1.5mmol。本发明所述的制备方法中有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃； 混合溶剂为二甲基甲酰胺与四氢呋喃或二甲基甲酰胺与二氯甲烷。本发明在进行达森缩合反应时温度控制在10-40°C，优选室温；反应时间控制在 8-48小时，优选24小时。达森缩合反应结束后，采用常用的提取方法提取，所用溶剂为苯，甲苯；二氯甲烷， 三氯甲烷；乙酸乙酯或乙酸甲酯等；其中优选二氯甲烷，提取液干燥后直接水解，所述水解 反应的混合溶剂为二氯甲烷与乙醇或甲苯与乙醇。然后加入乙醇的氢氧化钾溶液中制备钾 盐。钾盐采用通用方法脱羧制备3，4_ 二甲氧基苯乙醛。

具体实施例方式

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列 出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。实施例1将3，4-二甲氧基苯甲醛9. 5g，氯乙酸甲酯5. 8ml，碳酸钾8g，甲醇钠25ml，加入反 应瓶，室温搅拌反应48小时，加入IOOml水和40ml 二氯甲烷，分层，水层用50ml 二氯甲烷 提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入5g氢氧化钾与IOOml乙醇溶 液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0°C，过滤，得钾盐。固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分 层，水层用50ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶 剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78%。HPLC彡98%。实施例2将3，4-二甲氧基苯甲醛19g，氯乙酸甲酯Hml，碳酸钾20. 9g，四氢呋喃25ml， 甲醇钠0. 9g，加入反应瓶，室温搅拌反应M小时，加入IOOml水和50ml甲苯，分层，水层 用50ml甲苯提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入15g氢氧化钾与 50ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至2°C，过滤，得钾盐。固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分 层，水层用50ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶 剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78.4%。HPLC >98.5%。实施例3将3，4_ 二甲氧基苯甲醛6. 5g，氯乙酸甲酯:3ml，氢氧化钾2. 5g，二甲基甲酰胺 12. 8ml，二氯甲烷12. 5ml，甲醇钠1. 4g，加入反应瓶，40°C，搅拌反应72小时，加入IOOml水 和IOml 二氯甲烷，分层，水层用40ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干 燥，过滤，滤液滴入4. 5g氢氧化钾与IOOml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0°C，过滤，得钾盐。固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分 层，水层用50ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶 剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率67%。HPLC >99%。实施例49. 4g，氯乙酸甲酯5ml，碳酸钠9. 5g，二甲基乙酰胺与四氢呋喃(1 1)的混合溶 剂30ml，甲醇钠3. 5g，加入反应瓶，室温搅拌反应72小时，加入IOOml水和50ml 二氯甲烷， 分层，水层用40ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入 6g氢氧化钾与40ml甲醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0°C，过滤，得钾

Τττ . ο固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应6小时，分 层，水层用40ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶 剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78%。HPLC99. 5%。实施例5168g，氯乙酸甲酯105ml，碳酸钠100g，二甲基甲酰胺与二氯甲烷(1 1)的混合 溶剂255ml，甲醇钠60g，加入反应瓶，室温搅拌反应M小时，加入500ml水和200ml 二氯甲 烷，分层，水层用IOOml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液 滴入72氢氧化钾与500ml甲醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0°C，过滤，

得钾盐。固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分 层，水层用200ml 二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶 剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率85%。HPLC 99.1%。

权利要求

1.一种3，4_ 二甲氧基苯乙醛的制备方法，包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特 征在于，用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4_ 二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯进行 Darzens缩合，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4- 二甲氧基苯乙醛。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯 的毫摩尔比为1 1.2mmol。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺或四氢呋喃；混合溶剂为二甲基甲酰胺与四氢呋喃或二甲基甲酰胺与二氯甲烷。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水解反应的混合溶剂为二氯甲烷与 乙醇或甲苯与乙醇。

全文摘要

本发明公开了3，4-二甲氧基苯乙醛的制备方法，它是包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特征在于，用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯进行Darzens缩合，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛。本发明的制备方法避免了价格较高的叔丁醇钾，所制成的3，4-二甲氧基苯乙醛收率高，含量稳定，工业操作简单，更有利于大规模的工业化生产。