4-氯吡啶-2-甲酸甲酯

中文名称     4-氯吡啶-2-甲酸甲酯

中文同名     4-氯-2-吡碇甲酸甲酯;4-氯吡啶甲酸甲酯;6-甲基吡啶-2-三氟甲磺酸酯;

英文名称     Methyl 4-chloropicolinate

化学式        C7H6ClNO2

分子量        171.58

CAS编号    24484-93-3

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥97%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.01

PSA：       39.19000

LOGP：    1.52160

密度 : 1.403 g/mL at 25 °C(lit.)

沸点 : 255 °C(lit.)

闪点 : 华氏：230 °F

摄氏：110 °C

折射率 : n20/D 1.529(lit.)

化学特性

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯为溶于甲醇和氯仿。熔点 54-61℃。沸点 264℃/760mmHg，具刺激性。

产品用途

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯常用于合成医药中间体等。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

一种环境友好的索拉非尼中间体制备方法

制备4氯2吡啶甲酸甲酯的方法.该方法包括如下步骤:第1步,在催化剂的存在下,2吡啶甲酸甲酯盐酸盐和2吡啶甲酸盐酸盐混合物与氯化亚砜进行氯代反应;第2步,在氯代反应结束后,混合物与甲醇反应生成4氯2吡啶甲酸甲酯.由该方法制得的4氯2吡啶甲酸甲酯纯度更高,使用该方法制备的4氯2吡啶甲酸甲酯再合成N甲基4氯2吡啶甲酰胺的熔点可以达到55℃;再进行后续反应制备索拉非尼,外观由淡黄色改观到白色,液相纯度99.9%以上。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供新的N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(结构式如式II所示，本文简称索拉非尼中间体)合成方法，以解决现有工艺所带的环境污染问题。为了解决上述问题，本发明公开了一种索拉非尼中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的制备方法其特征在于，包含酰胺化、甲醇酯化、甲胺胺解三个步骤-a)酰胺化以4-氯吡啶盐酸盐(式III)为原料，在Minisci反应条件下与甲酰胺反应，生成4-氯吡啶-2-甲酰胺(式IV)。b)甲醇酯化酸性条件下，将所得4-氯吡啶-2-甲酰胺(式IV)"醇解"，得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(式V)，c)甲胺胺解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(式V)再用甲胺胺解得4-氯吡啶-2-甲酰甲胺(式n);其反应式如下在一些实施方式中，所述酰胺化步骤中，Minisci反应条件为0。C100。C下，4-氯吡啶盐酸盐溶解于220倍(w/v)甲酰胺，加入1.0N5.0N双氧水和0.05N2.0N硫酸亚铁，其中优选10。C15。C下，4-氯吡啶盐酸盐溶解于甲酰胺，加入1.5N双氧水和1.5N硫酸亚铁。在一些实施方式中，所述甲醇酯化步骤中，酸性条件是指pH从1.02.0。另一方面，本发明还公开了上述方法所制备的N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺。本发明所提供的合成方法，与现有合成方法氯化亚砜法相比，产品更易于纯化，生产过程中无废气排放，更环保。图l索拉非尼的合成路线图。具体实施例方式以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。实施例N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的制备1.将4-氯吡啶盐酸盐溶解于适量甲酰胺，于1015。C[温度范围0。0100。C]慢慢加入1.5当量双氧水、1.5当量硫酸亚铁七水合物(二者同时加入，独立进行)。反应完毕后，蒸除过量甲酰胺，残留物用氯仿萃取，水洗后浓縮干即得到4-氯吡啶-2-甲酰胺。2.将1.0mol4-氯吡啶-2-甲酰胺用适量无水甲醇溶解，慢慢滴加1.02mol浓硫酸，升温回流至原料全部消失[反应温度20~80°C]。回收部分甲醇，搅拌下将反应液慢慢滴加至碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯两相体系中(碳酸氢钠1.2mol)。分去水层，乙酸乙酯溶液经脱水、常压浓縮即得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯。将所得酯用一甲胺胺解得到4-氯吡啶-2-甲酰甲胺，此反应也是经典反应。向所得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯中加入适量无水乙醇，搅拌溶解后加入30%—甲胺醇溶液1.5mol，室温搅拌反应至原料全部消失[反应温度2080°C]。常压蒸除乙醇，再经异丙醚结晶得4-氯吡啶-2-甲酰甲胺。3.N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的鉴定采用超导傅立叶变换核磁共振波谱仪AVANCE500，检测将2中得到的4-氯吡啶-2-甲酰甲胺。丄H-NMR(&DMSO,500MHz):S2.85(d,3H,-NHChb);7.76(dd,1H,芳香氢)；8.03(d,1H,芳香氢)；8.63(d,1H,芳香氢)；8.87(brd,1H,-NhlCH3)。本发明的范围不受所述具体实施方案的限制，所述实施方案只欲作为阐明本发明各个方面的单个例子，本发明范围内还包括功能等同的方法和组分。实际上，除了本文所述的内容外，本领域技术人员参照上文的描述和附图可以容易地掌握对本发明的多种改进。所述改进也落入所附权利要求书的范围之内。权利要求1.一种环境友好的索拉非尼中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的制备方法，其特征在于，包含酰胺化、甲醇酯化、甲胺胺解三个步骤a)酰胺化以式III所示4-氯吡啶盐酸盐为原料，在Minisci反应条件下与甲酰胺反应，生成式IV所示4-氯吡啶-2-甲酰胺。b)甲醇酯化酸性条件下，将所得式IV所示4-氯吡啶-2-甲酰胺“醇解”，得到式V所示4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，c)甲胺胺解式V所示4-氯吡啶-2-甲酸甲酯再用甲胺胺解得式II所示4-氯吡啶-2-甲酰甲胺；其反应式如下2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化步骤中，Minisci反应条件为0。C100。C下，4-氯吡啶盐酸盐溶解于2~20倍重量体积比甲酰胺，加入1.0N~5.0N双氧水和0.05N2.0N硫酸亚铁。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化步骤中，Minisci反应条件为10。C15。C下，4-氯吡啶盐酸盐溶解于5~10倍重量体积比甲酰胺，加入1.5N双氧水和1.5N硫酸亚铁。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇酯化步骤中，酸性条件是指pH值为1.0~2.0。

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产品信息
[重量]	500g
[颜色]	褐色