氨甲苯酸

中文名称    氨甲苯酸

中文同名    4-氨甲基苯甲酸;对氨甲基苯甲酸

英文名称    4-(Aminomethyl)benzoic acid

化学式       C8H9NO2

分子量       151.16

CAS编号   56-91-7

质检信息

质检项目     指标值

含量，％      ≥97.0%

PSA：        63.32000

LOGP：    1.54380

熔点 ≥300 °C(lit.)

沸点 273.17°C (rough estimate)

密度 1.2023 (rough estimate)

折射率 1.5810 (estimate)

化学特性

氨甲苯酸又称4-氨甲基苯甲酸为为白色或类白色鳞片状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，有引湿性。在水中略溶，溶于沸水，几不溶于乙醇、氯仿、乙醚和苯。为酸碱两性化合物，故在酸性或碱性溶液中均可溶解。

产品用途

1.氨甲苯酸用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的纤溶亢进性出血，后者常见于癌肿、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等。

2.另外，可用于链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物过量引起的出血。

3.有机合成中间体。止血药，纤维蛋白溶解抑制剂，适用于血纤维蛋白溶解酶活性过高所引起的各种病症。

4.作用与氨基己酸相同，但强4-5倍。对一般慢性渗血的止血效果特别显著，但对癌症出血和创伤出血无止血作用。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

合成方法

氨甲苯酸是一种常用的强效止血药物，具有抗纤维蛋白溶解的止血作用，其作用 机制与氨基己酸相同，但较后者强4~5倍，止血效果显著，毒副作用轻微，用药安全性高， 适用于多种类型的出血症状的治疗，能够明显减小出血对人体造成的危害，甚至能够挽救 出血病人的生命。同时，它又是制备另一种应用更广的止血药一一氨甲环酸的关键中间体， 市场需求量较大。

在现有技术中，有关氨甲苯酸共有五种合成方法，其详细合成路线如图1所示。

-法(参见《全国原料药工艺汇编》第506~509页）采用对硝基苯甲酸为原料，经铁 粉和盐酸还原得到对氨基苯甲酸，然后利用亚硝酸钠进行重氮化反应，再与氰化钠反应生 成对氰基苯甲酸，最后在雷尼镍催化下经氢气还原得到产品氨甲苯酸，但是该合成路线步 骤长，污染大，又用到剧毒的氰化钠，在生产上存在较大的安全隐患。

二法以对二甲苯为原料，经催化氧化、氯化和氨化三步反应得到产品，但是氯化反 应限制多，副产物多，收率较低。

三法与二法类似，但是原料对异丙基甲苯不易得，并且现在溴素价格较高，导致生 产成本随之增加。

四法(参见CN102718673A)以对氰基氯苄为原料，经酸水解、氨化得到产品，该法虽 然路线短，但水解时产生水解副产物一一苄基氯，且产品晶体结构有差异。

五法是目前工业上使用的现有工艺，其以对氯甲基苯甲酸为原料，经氨化、酸化、 去除杂质，用氨水中和后得到产品，但此工艺副产物多，且收率较低。

【发明内容】

针对上述情况，本发明提供了一种氨甲苯酸的制备方法。该方法采用能够大量供 应且价廉易得的对氰基氯苄为原料，经氨解得到对氰基苄胺，然后经酸水解即得氨甲苯酸。 [0011] 具体而言，本发明中提供的一种氨甲苯酸的制备方法，其包括如下步骤： (1) 对氰基齒节与氨之间进行的氨解反应： 向反应容器中加入有机溶剂和对氰基卤苄，室温搅拌使溶解，得到对氰基卤苄溶液；向 另一个反应容器中加入乌洛托品（环六亚甲基四胺）和水，室温搅拌使溶解，冰盐浴冷却，内 温降至5°C后加入氨水，然后向其中滴加所述对氰基卤苄溶液，滴加过程中控制内温不超过 15°C，滴加完毕后于10~80°C搅拌反应5~6小时；反应完毕后，冷却至室温，静置分层后分 液，氨水层留待下批套用，含有对氰基苄胺的有机溶剂层直接投入下一步酸水解反应： (2) 对氰基苄胺与酸之间进行的酸水解反应： 向反应容器中加入水，搅拌条件下滴加酸，然后加入步骤（1)中制得的含有对氰基苄胺 的有机溶剂层，加热至80°C，停止搅拌，静置分层后分液，上层的有机溶剂层返回步骤（1) 中套用，下层的酸水层加入到另一个反应容器中，搅拌条件下加热蒸水，待内温到达120°C， 停止蒸水，保温回流4h;回流结束后，冷却至90°C，加入水，冷却至室温，再搅拌lh，过滤析 出的固体，酸水层留待下批套用，将过滤所得固体加入到水中，搅拌lh，中和至中性，冷却 至-5°C，过滤，水洗抽干，得到氨甲苯酸。

优选的，步骤（1)中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶剂中的任意 一种，优选甲苯。

优选的，步骤（1)中所述对氰基卤苄为对氰基氯苄或对氰基溴苄，优选对氰基氯 节。

优选的，步骤（1)中投料时所述对氰基卤苄和有机溶剂之间的重量体积比为 1g:4~6mL〇

优选的，步骤（1)中投料时所述乌洛托品和水之间的重量比为1:8~10。

优选的，步骤（1)中所述氨水中氨的质量浓度为25%~28%。

优选的，步骤（1)中所述对氰基卤苄、氨和乌洛托品之间的摩尔比为 1:5-10:0. 5~1〇

优选的，步骤（1)中所述搅拌反应于15~75°C下进行。

优选的，步骤（1)中所述氨水层按照如下方式进行套用：向所述氨水层中通入液 氨，直至氨的质量浓度为9%~10%，加入乌洛托品，冷却至5°C，滴加对氰基卤苄溶解在有机 溶剂中的溶液，后续操作与步骤（1)相同；更优选的，所述氨水层套用2批后，蒸出氨水回 收，余液蒸馏回收氯化铵。

优选的，步骤（2)中所述酸选自硫酸、磷酸、硝酸等强酸中的任意一种，优选硫酸。

优选的，步骤（2)中投料时所述酸和水之间的重量比为1:1~2。

优选的，步骤（2)中所述酸和对氰基卤苄之间的摩尔比为2~5:1。

优选的，步骤（2)中所述酸水层按照如下方式进行套用：将所述酸水层加入到反 应容器中，搅拌条件下加入步骤（1)中制得的含有对氰基苄胺的有机溶剂层，加热至80°C， 停止搅拌，静置分层，上层的有机溶剂层返回步骤（1)中套用，下层的酸水层加入到另一个 反应容器中，再加入酸，后续操作与步骤（2)相同；更优选的，所述酸水层套用5批后，蒸水 回收硫酸铵，余液继续套用。

优选的，步骤（2)中所述氨甲苯酸按照如下方式进行精制：将所述氨甲苯酸用 2. 5%氨水溶解，加入活性炭，搅拌，加热至75°C，保温反应2h，趁热过滤，滤液减压浓缩， 过滤，烘干，得到精制的氨甲苯酸；所述精制只需进行一次，即可使氨甲苯酸的纯度达到 99. 94%〇

优选的，步骤（1)和（2)中所述水选自纯化水、蒸馏水、去离子水中的任意一种，优 选纯化水。

在一项更优选的实施方案中，本发明的一种氨甲苯酸的制备方法，其包括如下步 骤： (1) 对氰基齒节与氨之间进行的氨解反应： 向500mL四口瓶中加入300mL甲苯和60g对氰基氯苄，室温搅拌使溶解，得到对氰基氯 苄甲苯液，备用；向lOOOmL四口瓶中加入30g乌洛托品和270mL纯化水，室温搅拌使溶解， 冰盐浴冷却至5°C后加入135g28%氨水，然后开始向其中滴加对氰基氯苄甲苯液，滴加过 程中控制内温不超过15°C，滴完后撤去冰盐浴，使内温在15~30°C搅拌反应3h，水浴加热至 70~75°C，保温反应3h，液相色谱分析，对氰基氯苄反应完全；冷却至室温，静置分层，下层 的氨水母液下批套用，上层的甲苯液中含有对氰基苄胺，备用； (2) 对氰基苄胺与酸之间进行的酸水解反应： 向lOOOmL四口瓶中加入240mL纯化水，搅拌下滴加120g硫酸，然后加入步骤（1)中制 得的对氰基苄胺甲苯液，加热至80°C，停止搅拌，静置分层，上层的甲苯层返回步骤（1)中 套用，下层的硫酸层加入500mL四口瓶中，搅拌条件下加热蒸水，待内温到达120°C，停止蒸 水，保温回流4h;直至原料完全反应，冷却至90°C，加入120mL纯化水，冷却至室温，再搅拌 lh，过滤析出的固体，硫酸母液下批套用；将所得的氨甲苯酸硫酸盐固体加入到240mL纯化 水中，搅拌lh，滴加氨水中和至中性，冷却至_5°C，过滤，水洗抽干，得氨甲苯酸粗品；将所 述氨甲苯酸粗品用550g2. 5%氨水溶解，加入3g活性炭，搅拌，加热至75°C，保温反应2h， 趁热过滤，滤液减压浓缩至200g左右后冷却至0°C，过滤，烘干，得到50g精制的氨甲苯酸。

优选的，步骤（1)中所述氨水母液按照如下方式进行套用：向上述氨水母液中通 入液氨直至氨的质量浓度为9~10%，加入30g乌洛托品，冷却至5°C，滴加60g对氰基氯苄 和300mL甲苯，后续操作与步骤（1)相同。

优选的，步骤（2)中所述硫酸母液按照如下方式进行套用：将硫酸母液加入 lOOOmL四口瓶中，搅拌条件下加入步骤（1)中制得的对氰基苄胺甲苯液，加热至80°C，停止 搅拌，静置分层，上层的甲苯层返回步骤（1)中套用，下层的硫酸层加入到500mL四口瓶中， 再加入120g50%硫酸，后续操作与步骤（2)相同。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点： 1、 本发明中的方法反应条件温和，原料价廉易得，副反应少，操作简便，收率高，适合进 行大规模的工业化生产； 2、 在乌洛托品的存在下，使氨解反应能够在较低的温度下顺利进行，产物纯度得到提 高，同时减少了仲胺、叔胺和羟基化副产物的生成，使产物更容易精制，只需一次重结晶即 可得到高纯度的氨甲苯酸； 3、本发明的方法中所使用的多种试剂均可以反复套用，大大节省了生产成本，节约了 反应和后处理的操作时间，并降低了生产能耗。

注意事项

1.对应用本品患者要注意血栓形成并发症的可能性。对于有血栓形成倾向者(如急性心肌梗死)宜慎用。 

2.本品一般不单独用于弥散性血管内凝血所致的继发性纤溶性出血，以防进一步血栓形成，影响脏器功能，特别是急性肾衰竭。如有必要，应在肝素化的基础上应用本品。

3.如与其他凝血因子(如因子IX)等合用，应警惕血栓形成。一般认为在凝血因子使用后8小时再用本品较为妥善。

4.由于本品可导致继发肾盂和输尿管凝血块阻塞，血友病或肾盂实质病变发生大量血尿时要慎用。

5.宫内死胎所致低纤维蛋白原血症出血，肝素治疗较本品安全。

6.慢性肾功能不全时用量酌减，给药后尿液浓度常较高。治疗前列腺手术出血时，用量也应减少。

7.老年患者多伴有血黏滞性增加、血脂偏高、血管硬化等，如大剂量用药可促进血液凝固，血流缓慢，易形成脑血栓，故应慎用本品。

不良反应

毒性比氨基己酸小，不良反应少见，不易产生血栓。偶有头痛、头晕、腹部不适等。用量过大可促进血栓形成。

概述

氨甲环酸别名止血环酸、凝血酸、抗血纤溶环酸、AMCA，为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在水中易溶，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中几乎不溶。有较强的抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的作用，能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能被激活转变为具有活性的纤维蛋白溶解酶，从而抑制了纤维蛋白的溶解而促进伤口血液凝固，产生止血效果。适用于纤维蛋白溶解过程亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血、妇产科产后出血、肺结核咯血或痰中带血、血尿、前列腺肥大出血、上消化道出血等，对一般慢性渗血效果较显著，但对癌症出血及创伤出血无止血作用。此外，尚可用于链激酶或尿激酶过量引起的出血。 

氨甲环酸口服每次 0.25~0.5g，每日3~4次；静注或静滴： 每次0.25~0.5g，用25%葡萄糖注射液稀释后静注，或用5%~10%葡萄糖注射液、灭菌生理盐水稀释后静滴。每日量0.75~2g。

氨甲环酸注射液与青霉素存在配伍禁；肾功能不全者慎用，有显著血栓形成趋向及外科手术后血尿者禁用；与酚磺乙胺配伍用于手术后止血；使用氨甲环酸后有胃肠道紊乱、眩晕、头痛、胸闷、嗜睡的不良反应，偶见低血压。

 

产品信息
[重量]	500g
[颜色]	白色