(+)-二异松蒎基氯硼烷

 

中文名称     (+)-二异松蒎基氯硼烷

中文同名     (+)-B-氯二异蒎莰硼烷;(+)-B-二异松蒎基氯硼烷;(+)-氯化二异松蒎基硼烷;(+)-B-二异松蒎基氯硼烷((+)-DIP-氯);

英文名称     (+)-Diisopinocampheyl chloroborane

化学式        C20H34BCl

分子量        320.75

CAS编号     112246-73-8

质检信息

质检项目 指标值

含量，％ ≥1.7mol/L in Heptane

PSA：     0.00000

LOGP：  6.36130

熔点 36.29°C 

沸点 130-132 °C(lit.) 

密度 0.853 g/mL at 25 °C(lit.) 

折射率 n20/D 1.433(lit.) 

闪点 97 °F

 

化学特性

(+)二异松蒎基氯硼烷为白色液体,遇水或其它质子性溶剂会发生激烈反应放出氯化氢气体。

产品用途

1.(+)- 和 (-)-DIP-氯化物均可用于前手性酮的不对称还原反应和 β-氨基醇的制备

2.(+)二异松蒎基氯硼烷为一个手性还原剂使用，应用实例如下图所示：氯代二异松莰基硼烷 (DIP-Chloride) 是一种具有手性放大作用的还原试剂，可以立体选择性地将酮还原为手性的仲醇，使用从70% ee的α-蒎烯为原料制备得到的DIP- Chloride，可以得到超过90% ee的还原产物。手性仲醇在生物学和药物学研究中非常重要，通过DIP-Chloride高立体选择性的还原，可以方便地完成对这类化合物的手性合成。DIP-Chloride可被广泛地应用于各种酮的手性还原，其主要产物的立体构型具有可预测性 (式1)。DIP-Chloride的不对称还原能力主要表现在芳基烷基酮上，一般可达到95% ee以上 (式2)。芳基上的取代基一般不对立体选择性产生影响。但是芳基为杂芳环时，选择性略有降低。烯基烷基酮以及α-羰基酯中羰基的还原也同样具有高度的立体选择性。DIP- Chloride对于简单的直链脂肪酮的还原表现出很差的选择性，甚至没有选择性。但在α-位有较大的位阻的链状脂肪酮、炔基烷基酮、烷基为氟取代的酮或α-硅基酮时也能够得到满意的结果。由于DIP-Chloride能够与β-羰基酯形成稳定的配位中间体，因此不能还原β-羰基酯中的羰基 (式3)。DIP-Chloride也可以用于不对称的醇醛缩合反应，或者促进不对称环氧开环反应生成对应的β-羟基氯化物，但立体选择性不高。但是，DIP-Chloride促进的β-氨基醇合成方法的立体选择性相当不错 (式4)。DIP-Chloride还显现出Lewis酸性质，可以作为手性的Lewis酸催化反应，例如在催化Pictet-Spengler反应中，该试剂可以方便地得到较高纯度的产物 (式5)。

 

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。718

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

合成方法

1.将α-蒎烯和硼烷反应生成二异松莰基硼烷后，再与干燥的氯化氢反应来制备。将α-蒎烯和硼烷反应生成二异松莰基硼烷后，再与干燥的氯化氢反应来制备

制备奈必洛尔的方法

制备奈必洛尔的方法ML本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更具体地说，涉及以下式的α -卤酮(可用于制 备奈必洛尔的中间体)的立体选择性还原方法

权利要求

还原以下式的化合物的方法，其中X是卤素、羟基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；以获得为具有RS/SR构型的非对映异构纯的化合物的以下式的化合物其特征在于所述还原是通过利用(+) B 二异松蒎基氯硼烷或( ) B 二异松蒎基氯硼烷进行的。FPA00001206676200011.tif,FPA00001206676200012.tif

2.根据权利要求1的方法，其中所述还原在一种或多种任选混合的有机溶剂存在下进行。

3.根据权利要求2的方法，其中所述还原在甲苯中进行。

4.根据权利要求1的方法，其中所述还原在_25°C至25°C的温度下进行。

5.根据权利要求1的方法，其中所述还原是通过使用等于或大于1的还原剂/基质摩 尔比进行的。

6.以下式的为具有RR/SS构型的非对映异构纯的化合物的以下式的化合物的制备方法，

7.根据权利要求6的方法，该方法还包括用碱环化式II的化合物而获得式III的化合物。

8.根据权利要求7的方法，其中所述环化是经由式II的化合物与醇盐或碱性氢氧化物 在任选掺合的醇属溶剂或醚存在下的反应进行的。

9.奈必洛尔的制备方法，其包括根据权利要求1的还原方法。

10.根据上述权利要求中任一项的方法，其中所述还原是通过利用(+)-B-二异松菔基 氯硼烷进行的。

11.根据上述权利要求中任一项的方法，其中X是氯或羟基。

12.式(S*)-2-氯-l-((R*)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙醇的化合物，其特 征在于非对映异构超过至少99%。

13.式(R*)-6-氟-3，4-二氢((R*)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的化合物，其特征在 于非对映异构超过至少98%。

全文摘要

还原下式(I)的化合物的方法，其中X是卤素、羟基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；而获得以下式(II)的化合物为具有RS/SR构型的非对映异构纯的化合物，特征在于所述还原是通过利用(+)-B-二异松蒎基氯硼烷或(-)-B-二异松蒎基氯硼烷进行的，式II的化合物作为制备奈必洛尔的中间体是有用的。

依折麦布中间体的合成方法与流程

依折麦布，是首个胆固醇吸收抑制剂，是一种完全基于受体外、脱离受体模型的研究方式，值得学习。胆固醇酰基转移酶(ACAT)在体内促使胆固醇向胆固醇酯转化，对胆固醇的吸收、VLDL的形成以及胆固醇的蓄积起着关键性作用，故其抑制剂一直被研究开发。先灵葆雅公司的研究人员在一项研究ACAT抑制剂的计划中，以苯乙胺类ACAT抑制剂(Shc46442)结构出发，将支链酰胺结构变成β内酰胺结构，以希望发现新的ACAT抑制剂，他们通过烯醇酯-亚胺反应合成具有β内酰胺结构的化合物。起初，是为了合成“目标化合物”，发现其没有降血脂活性，但却意外发现了反应“副产物”具有降低血浆里胆固醇含量的活性，并以“副产物”为先导化合物，合成了一系列衍生物进行构效关系研究，最终合成了Sch48461及其类似物。通过对这类化合物进行体内生物活性检测，发现Sch48461降血脂作用最强，虽然Sch48461的设计初衷是为了寻找新型的ACAT抑制剂，但是体内和体外的实验证明其作用的途径和一般ACAT抑制剂不同，由此发现了一类新型的降血脂药物，科研人员在研究3H标记的Sch48461的在大鼠体内药物代谢过程中，发现在胆汁里Sch48461的代谢，对这代谢物进一步的研究表明其降血脂活性比原药形式强。受这一启发，Stuart等人对Sch48461的体内代谢做了一系列的假定，并根据假定设计合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破壳诞生。不同于ACAT酶抑制剂，依折麦布属于首创型的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上NPC1L1转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。依折麦布口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物，继而经肝肠循环，反复作用于NPC1L1。以14C标记的依折麦布药物代谢实验观察发现，依折麦布几乎不通过主要药物代谢酶—细胞色素P450代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用。依折麦布可与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供了一种合成依折麦布重要的中间体的方法，该方法简便易行。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种依折麦布中间体的合成方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物加入到四氢呋喃中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷，搅拌反应，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碱的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入有机溶剂，静置，倾倒出有机溶剂，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加热搅拌溶液E后，自然冷却，将溶液E放入冷冻环境中，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体，反应式如下所示：

进一步地，式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:1-1:3。

优选地，式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:2。

进一步地，四氢呋喃与式(2)的化合物的质量比80:1-20:1。

优选地，四氢呋喃与式(2)的化合物的质量比50:1-30：1。

进一步地，向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷后搅拌反应的温度为25℃-35℃，搅拌反应的时间为8-15小时。

优选地，向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷后搅拌反应的温度为30℃-35℃，搅拌反应的时间为12-15小时。

进一步地，碱的水溶液为碳酸钠的水溶液、碳酸钾的水溶液、氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液。

优选地，碱的水溶液为碳酸钠的水溶液或碳酸钾的水溶液。

进一步地，向剩余物C中加入的有机溶剂为石油醚、正己烷或正庚烷。

进一步地，甲苯与剩余物D的质量比为50:1-20:1。

优选地，甲苯与剩余物D的质量比为30:1。

进一步地，加热搅拌溶液E的温度为50℃-100℃，加热搅拌的时间为0.5-2小时。

优选地，加热搅拌溶液E的温度为70℃-90℃，加热搅拌的时间为1-2小时。

进一步地，自然冷却溶液E的温度为15℃-25℃，自然冷却的时间为12-24小时。

优选地，自然冷却溶液E的温度为15℃-20℃，自然冷却的时间为18-24小时。

进一步地，溶液E的冷冻的温度为-40℃至-10℃，冷冻的时间为24-72小时。

优选地，溶液E的冷冻的温度为-40℃至-25℃，冷冻的时间为48-72小时。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明提供了一种依折麦布中间体的合成方法，该方法简便易行，成本低且路线短，收率高，具有良好的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1

氮气氛围下，将式(2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氢呋喃(80V)中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷(1eq)，25℃搅拌反应8小时，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碳酸钠的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入石油醚，静置，倾倒出石油醚，得到剩余物D(42.8g)，向剩余物D中加入甲苯(42.8g X 50)得到溶液E，50℃搅拌溶液E半小时后，自然冷却至15℃放置12小时，将溶液E放入-40℃冷冻环境中24小时，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体(22.5g)。

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产品信息
[重量]	25ml
[颜色]	无色液体