2-乙酰基噻吩

中文名称     2-乙酰基噻吩

中文同名     甲基-2-噻吩基酮;2-噻酚乙酮

英文名称     2-Acetylthiophene

化学式        C6H6OS

分子量        126.18

CAS编号    88-15-3

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥99%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.01

PSA：        45.31000

LOGP：      1.95070

熔点 10-11 °C(lit.) 

沸点 214 °C(lit.) 

密度 1.168 g/mL at 25 °C(lit.) 

蒸气压 2.7 hPa (50 °C) 

折射率 n20/D 1.565(lit.) 

闪点 196 °FChemicalBook

化学特性

2-乙酰噻吩为无色至棕色液体，对空气和光敏感。溶于氯仿和己烷，微溶于水。熔点 9-11℃。沸点 211-214℃/760mmHg。密度 ρ(20)1.168-1.175g/mL。折光率 n20/D1.565-1.568。闪点 204.8℉/96℃，吞咽致命，有毒。

产品用途

1.2-乙酰噻吩用作噻吩的衍生物，是生产医药的中间体，主要用于制造头孢噻啶、头孢噻吩钠等药物。

2.广泛应用于香料、医药、农药、化学工业等领域。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

生产方法

在磷酸存在下噻吩与乙酐反应将乙酐，85%磷酸和噻吩投入反应锅，搅拌，逐步加热到回流温度(96-97℃)保持回流2.5h，冷却，水洗，分去水层。将所得油层先常压后减压蒸馏，收集蒸出物，静置，分去水层，所得回收噻吩，供下批投料再用。锅内残留的油状物，经减压蒸馏，收集89-90℃(1.33kPa)馏分即得成品。收率85.7%。相似的方法是由噻吩与乙酰氯反应，这个反应是四氯化锡存在下进行的。ChemicalBook

酰基苯酚衍生物的制作方法

本发明系涉及以下述通式[Ⅰ]所示的酰基苯酚衍生物

式中R1表示环烷基，取代或未取代的芳基，或

(其中A表示氧、硫或NR5;R5表示氢或烷基;而R6为氢。烷基或卤素);

R2表示烷基或环烷基;

R3和R4可以是相同或不同的基团，各自表示氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基，或者R3和R4相结合，与邻接的氮原子一起形成环状氨基。

正如下文所详细描述的，有关本发明之化合物具有镇痛、消炎和解热作用，作为药物是很有用的。

以往人们一般使用各种类固醇型和非类固醇型的药物作为抗炎症镇痛剂。类固醇型药物具有优良的抗炎症作用，对关节炎和风湿病等显示出显著的效果，但通过持续使用，则发现有激素作用等严重副作用，以致成为治疗上大的障碍。

又，非类固醇型药物具有同样优良的抗炎症作用，但通过持续使用发现会产生胃肠障碍，这虽与类固醇型药物不同，但同样存在不能令人满意的状况。

另一方面，业已知道4-酰基-2，6-二叔丁基苯酚衍生物中的某种物质具有环氧酶阻碍作用和角叉菜胶(カラゲニン)浮肿抑制作用。例如据报道，类似于本发明化合物的一种称之为R-830(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-2-噻吩基酮;AgentsandActions，12，5，1982)的化合物具有角叉菜胶浮肿抑制作用。

本发明者们试图发现一种物质，它能同时满足下述两个条件(1)能充分弥补上述缺点;

(2)而且具有足够的抗炎症作用，并以此为目标持续不断地进行了研究。因此，本发明的目的即在于以上两点。

本发明的要点在于以通式[Ⅰ]所示化合物的这种结构。有关本发明的化合物是文献上尚未记载的新颖化合物，它不仅具有以下所述的优异的药效，而且毒性低。

以下将对本发明之化合物进行详细描述。

在通式[Ⅰ]中，作为以R1所表示的环烷基宜为碳原子数5-7的基团，例如可列举出环戊基、环己基和环庚基等。而作为芳基，则宜为碳原子数6-10的基团，例如可列举出苯基、α-萘基和β-萘基等。这些芳基也可在任意位置具有任意数量的取代基。作为这类取代基，可列举出烷基、卤素或三氟甲基等。其中，所说的烷基宜为1-4个碳原子的直链或支链的基团，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。而作为囟素，则可列举出氯、氟、溴和碘等。

作为

可列举出2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基和3-吡咯基等。而且这些基团也可在任意位置具有任意数目的取代基。有关这类取代基，可列举出烷基或卤素等。其中，烷基和卤素均可是前述所列举的基团。

以R2所示的烷基，可以是前述所列举的基团。而环烷基亦可以是前述所列举的基团。

以R3、R4所示的烷基，宜为1-8个碳原子的直链或支链的基团，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基等。作为这类烷基的取代基;则可列举出羟基、2-5个碳原子的酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、羧基或氨基甲酰等。

作为链烯基，可以是2-6个碳原子的直链或支链的基团，例如可列举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。而作为环烷基来说，则可列举上述R1中所记述的基团。

当R3和R4与邻接的氮原子一起形成环状氨基时，则该基团宜由5-7个原子所组成的基团，而且也可含有氧、硫和氮原子等，以作为环的构成成分。这类环状氨基可被列举如下吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

上述环状氨基也可在其任意位置上具有任意数量的取代基。这类取代基可被列举出1-4个碳原子的烷基、羟基烷基和羟基等。

作为本发明化合物的盐，可列举如下盐酸、硫酸、硝酸、磷酸之类无机酸的盐;以及草酸、酒石酸、马来酸、苯磺酸之类有机酸的盐。

本发明化合物例如可用以下所述的方法制备。

A法

(式中R1、R2、R3和R4均与前述相同)。

使酰基苯酚衍生物[Ⅲ]与仲胺[Ⅳ]反应，由此制备本发明化合物[Ⅰ]。上述反应为曼尼希反应(或称氨基甲基化的反应)，反应系在醛的存在下，无溶剂或在对反应呈惰性的溶剂中进行。反应溶剂可采用此种反应通常所用的一些溶剂。例如可用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的醇类，四氢呋喃、二噁烷等的醚类，乙腈、二甲基甲酰、二甲基亚砜、环丁砜等的非质子性溶剂，以及水或它们的混合物。作为醛类，则可使用在曼尼希反应时具有与甲醛等效作用的试剂，例如仲甲醛、甲醛水、甲醛缩二甲醇、甲醛缩二乙醇、哌啶基甲基邻苯二甲酰亚胺、六亚甲基四胺等。

醛和仲胺的使用量为通式[Ⅲ]所示化合物的约1-10倍摩尔量已足够。另外仲胺可以盐的形式使用。反应温度通常宜为0-100℃。反应时间随原料、醛的种类、反应温度等而异一般1-40小时业已足够。

起始原料[Ⅲ]包括新颖的化合物，可按下文参考例所示的方式，例如按下述方法制备

(式中R1和R2均如前述，而X表示卤素)。

通式[Ⅲ]所示的化合物系通过苯酚衍生物[Ⅱ]和酰基囟的反应而制得。本反应系弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应或此种类型的反应，反应是在对该反应呈惰性的溶剂中，根据需要可在合适的路易酸存在下进行。

反应溶剂可采用这类反应通常所用的溶剂。例如可使用二硫化碳、硝基苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和四氯乙烷等的囟化烃类，以及苯、甲苯、二甲苯之类的芳香族烃等。

作为路易斯酸来说，可以采用氯化锡、氯化钛、氯化锌、氯化铁、三溴化硼、三氟化硼和浓硫酸等。其中尤以四氯化钛和氯化亚锡为佳。

路易斯酸和酰基氯的使用量为通式[Ⅱ]所示化合物的1-6倍的摩尔量，其中以等摩尔至少量过剩的摩尔量为佳。反应温度通常宜为-20℃-40℃。反应时间随原料、触媒、反应温度等而异，通常4-12小时已中够。

(式中R2和X的定义均如前述;R8是羟基的保护基;R7为芳基或以

所示的芳香族杂环;A和R6的定义均如前述。)使酰基卤[Ⅵ]与以R7H所示的化合物进行反应而制备通式[Ⅴ]所示的化合物。后者[Ⅴ]通过脱保护反应可容易地转变成通式[Ⅲ]所示的化合物。本反应可在实质上与前述(1)的反应相同的条件下进行。

以R8所示的保护基，兹可列举出烷基、芳烷基、酰基等公知的羟基保护基。

对于保护基脱除反应，可根据保护基的种类而采取公知的方法进行。例如，当R8为烷基时，则采用借助于酸的脱烷基化反应。当R8为芳烷基时，可采用还原的脱芳烷基化反应或借助于酸的加水分解反应。而在R8为酰基的情况下，则可采用碱加水分解反应。

B法

(式中R1、R2、R3和R4的定义均如前述，而X表示卤素。)可使通式[Ⅶ]所示的化合物与通式[Ⅳ]的胺在碱的存在下，并在对反应呈惰性的溶剂中进行反应，以制备式[Ⅰ]的化合物。上述反应可以使用下列化合物作为反应溶剂水，甲醇、乙醇、丙醇等的低级醇类，丙酮、甲基乙基酮等的酮类，甲基溶纤素、乙二醇二甲基醚等的クライム类，二噁烷、乙醚、四氢呋喃等的醚类，二氯甲烷、氯仿等的囟化烃类，苯、甲苯、二甲苯等的烃类，乙腈等的极性溶剂，以及二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。作为碱基来说，可以使用碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)等的无机碱，三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、乙醇钠等的有机碱。根据需要，为促进反应，也可在添加1-1.5倍摩尔的碘化钠或碘化钾等的条件下进行反应。对反应温度虽无特别限制，但通常为室温至150℃左右。胺[Ⅳ]的用量通常高于其与[Ⅶ]的等摩尔之比，其中以1-1.2倍摩尔的用量为佳。

起始原料[Ⅶ]可由下文实施例所示的方式，例如借助于下述方法制备

(式中R1、R2和X均如前述)使卤化氢和甲醛与通式[Ⅲ]所示的化合物反应而制备[Ⅶ]。上述反应是布兰-奎莱脱(Blance-Quelet)反应，系在惰性溶剂或无溶剂的情况下，根据需要可在触媒存在下，在0-200℃的温度范围内进行。反应溶剂可采用苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类，氯仿、四氯化碳等的囟化烃类，以及石油，二硫化碳，正磷酸，醋酸，硫酸，氯磺酸或它们的混合物等。上式中甲醛也可用二噁烷、二甲氧基甲烷、囟代甲基醚、双(囟代甲基)醚等代替。此外，触媒可以用氯化锌、溴化锌、氯化铝和硫酸等。

如上方式制备的目的物[Ⅰ]可借助于公知的方法，用游离碱或酸加成盐的形式，通过诸如浓缩、液性变换、转溶、溶剂萃取、结晶、重结晶、分馏、色层分离等手段进行分离提纯。

本发明化合物作为药物施用时，则可以化合物本身的形式或以药物组合物(或药剂)的形式施与人和动物，其中所谓药物组合物是由医药上容许的无毒且惰性的载体和分散在载体中的例如含量为0.1-99.5%(尤以0.5%-90%为佳)的本发明之化合物组成。

可以用一种以上的固态、半固态或液状的稀释剂、填充剂以及其他配方用助剂作为载体。药物组成物宜以施用单位的形式给药。本发明之药物组成物可以经口、组织内、局部(经皮肤给药等)或直肠的途径给药。不言而喻，要以适合于这些施用方式的剂型给药。例如口服的方式特别适宜。

作为镇痛解热抗炎症剂施用的用量宜在考虑患者的年龄和体重等状况，以及给药途径和疾病的性质与程度等这些因素进行配制，但通常对于成人来说，本发明的有效成分量以每日计一般为0.1-1000毫克/天/人的范围，其中尤以30-600毫克/天/人的范围为佳。有时候，少于上述剂量也已足够，或者与之相反，有时也会要求超过以上用量。而且可以在1天中分成数次给药。

实施例以下列举了参考例和实施例，以对本发明作更为详细的说明。

参考例13-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基二苯甲酮将20.86克四氯化钛溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，在用冰冷却和搅拌下，向上述溶液滴加14.7克苯甲酰氯，然后在相同温度下滴加15.0克2-叔丁基苯酚，再在室温下搅拌5小时。将反应液置于冰水中，并用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤后，用饱和碳酸氢钠洗净，接着再用水洗涤后，用硫酸镁干燥(亦即除去水分)。蒸出乙醚后，在残留物中加入正己烷，由此使所需的化合物结晶析出。过滤后进行干燥，最终得到11.2克晶体。

参考例23-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基-2-噻吩基酮将865.5克四氯化钛溶解在2.3升的1，2-二氯乙烷中，然后在冰冷却下向上述溶液滴加502.2克的2-噻吩甲酰基氯，20分钟后滴加完毕。接着再滴加517.4克的2-叔-丁基苯酚，滴加时间为30分钟，然后在室温下搅拌1小时半。将反应液注入2公斤的冰中，并用6.0升乙醚萃取。乙醚层经水洗后，再相继用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，接着再进行干燥和减压浓缩。在浓缩液中加入正己烷，放置过夜。析出的晶体用过滤收集后，用正己烷洗净，最终得到576.2克微黄色晶体，此即为所需的化合物。

熔点180-181℃(苯)按上述同样的方式进行，得到以下化合物(1)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-4′-甲基二苯甲酮，熔点209-210℃(乙酸乙酯);

(2)4′-氯-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基二苯甲酮，熔点205-206℃(乙酸乙酯);

(3)3′-氯-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基二苯甲酮，熔点173-174℃(石油醚/乙酸乙酯);

(4)3-(1-甲基丙基)-4-羟基二苯甲酮，熔点95-96℃(石油醚/乙酸乙酯);

(5)3-(1，1-二甲基乙基)-4′-氟-4-羟基二苯甲酮，熔点203-204℃(乙酸乙酯);

(6)1-萘-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基酮，熔点177-178℃(乙酸乙酯);

(7)环己基-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基酮，熔点142-143℃(乙酸乙酯/正己烷);

(8)3-环己基-4-羟基二苯甲酮，熔点199-200℃(乙酸乙酯);

(9)3-(1，1-二甲基乙基)-2′-氟-4-羟基二苯甲酮，熔点152-153℃(正己烷/乙酸乙酯);

(10)2-萘基-3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基酮，熔点189-190℃(乙酸乙酯);

(11)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基-2-2-呋喃基酮，熔点146-148℃;

(12)3-环己基-4-羟基苯基-2-噻吩基酮，熔点203-204℃(乙醚/正己烷);

(13)3-(1-甲基乙基)-4-羟基苯基-2-噻吩基酮，熔点132-133℃(正己烷);

(14)3-(1-甲基丙基)-4-羟基苯基-2-噻吩基酮，熔点90-92℃(正己烷);

(15)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-2′-三氟甲基二苯甲酮，熔点160-161℃(正己烷);

(16)3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-2′，6′-二氯二苯甲酮，熔点229-230℃(正己烷);

参考例33-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基-5-溴-2-2-噻吩基酮将5.4克的3-(1，1-二甲基乙基)-4-乙酸基苯甲酰氯和4.5.克的2-溴噻吩溶于60毫升的1，2-二氯乙烷中，然后在冰冷却和搅拌下向上述溶液滴加5.8克氯化亚锡。反应液在室温下搅拌过夜后，置于冰水中，用乙醚萃取，乙醚层相继用水和饱和食盐水洗净后，蒸出乙醚，在残留物中加入100毫升的10%氢

氧化钠水溶液和50毫升乙醇，加热回流3小时。反应完毕后，在反应液中加入浓盐酸，使之酸化，然后用乙醚萃取。乙醚层经饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。蒸出乙醚后，残留物用硅胶柱色层分离，并用氯仿洗脱。浓缩含有目的物的级分，使所得的油状物在氯仿和正己烷中结晶，由此得到4.0克晶体，熔点为197-199℃。

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产品信息
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