对羟基苯乙酮

中文名称     对羟基苯乙酮

中文同名     对已酰苯酚;4-羟基苯乙酮

英文名称     4'-Hydroxyacetophenone

化学式        C8H8O2

分子量        136.15

CAS编号    99-93-4

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥98%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％≤0.1

PSA：       37.30000

LOGP：   1.59480

熔点 132-135 °C(lit.)

沸点 147-148 °C3 mm Hg(lit.)

密度 1.109

折射率 1.5577 (estimate)

闪点 166 °C

化学特性

对羟基苯乙酮常温下为白色针状结晶，可燃，易溶于热水，甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、苯，难溶于石油醚。

产品用途

1.对羟基苯乙酮用于制造利胆药及其他有机合成的原料

2该品为有机合成中间体，用于香料的生产。对羟基苯乙酮也是一种利胆药。

3.医药、香料、有机合成原料

4.对羟基苯乙酮作为有机合成的中间体，可用于香料的生产。主要是用莱合成a-溴代对羟基苯乙酮是合成选择性B l受体阻滞剂一阿替洛尔(#1)的重要中间体。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

生产方法 

由苯酚经酰化、转位而得。将苯酚和乙酰氯混合，缓缓加热直至氯化氢停止逸出，得到粗制的乙酸苯酯。加入硝基苯中，在冷却下投入三氯化铝，加完后在室温搅拌2-3h。然后倒入冷水中，加入1：3盐酸至清亮为止。用乙醚提取，再用提取液回收乙醚，然后进行水蒸气蒸馏，硝基苯及副产物邻羟基苯乙酮随时水蒸气蒸出，对羟基苯乙酮留在残液内。用乙醚提取残液，回收乙醚后冷却结晶即得粗品，用水重结晶即为成品。上述酰化操作可用乙酐代替乙酰氯，将苯酚与乙酐加热回流3h，即生成乙酸苯酯，收率约83%。在无水三氯化铝作用下转位也可不用溶剂。另外，将对氨基苯乙酮用亚硝酸钠重氮化、水解也可制得对羟基苯乙酮。

一种高纯度对羟基苯乙酮的制备方法与流程

对羟基苯乙酮作为一种精细化工中间体，可以用作医药中间体，如可用于合成扑热息痛及盐酸莱克多巴胺、抗早产药、阿替洛尔等。另外，对羟基苯乙酮作为一种化妆品原料，被中国食品药品监督管理总局(CFDA)收录在2014年《已使用化妆品原料名称目录》中。据文献报道，对羟基苯乙酮在化妆品中具备以下特点：①具备一定的防腐能力；②对黑曲霉的杀灭能力很强；③对铜绿假单细胞有一定的抑制效果(参见《日用化学工业》，2015,45:269.)。另有文献报道其与1,2-己二醇、中药组合物进行复配；复配出来的组合物具有良好的防腐效果，对人体皮肤无伤害，克服了目前防腐剂对人体皮肤伤害大的缺陷(参见CN 104490716)。

对羟基苯乙酮传统的制备方法有两种：

(1)两步法：首先由苯酚酯化形成乙酸苯酚酯，然后在无水三氯化铝催化剂的作用下发生Fries重排反应制得。如郑州大学卢会杰用苯酚和乙酸酐加热至回流分出乙酸，然后蒸馏出乙酸苯酚酯，再以氯苯为溶剂，无水AlCl3为Lewis酸，滴加乙酸苯酚酯，反应得到对位和邻位产物(分别为69％和23％)，该法收率较低(参考：化学试剂，1993,15(4):254)。

(2)一步法：以苯酚与乙酰氯在无水AlCl3催化下，分别得到对位和邻位产物(分别为31.5％和68.5％)，该法使用氯苯做溶剂(参考：DE3108076)。

传统的方法得到的产品中或多或少都有相当一部分的邻位异构体存在，影响对羟基苯乙酮的收率，且反应过程中用到大量的AlCl3，这样带来的直接后果是后处理复杂，环境污染严重。

技术实现要素：

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种高纯度对羟基苯乙酮的制备方法。该方法副产物转化率低，产品收率和纯度高，操作简便，安全实用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种高纯度对羟基苯乙酮的制备方法，它包括如下步骤：乙酰氯和苯酚于溶剂中在催化剂A和催化剂B的作用下进行酯化反应，反应后趁热滤去催化剂，然后加入盐酸水溶液进行水解反应；水解反应后静置分层并除去水层，得到的有机相经洗涤除杂后降温析晶，分离固体得到对羟基苯乙酮粗品；其中所述催化剂A选自AlCl3或FeCl3中的任意一种，催化剂B选自LiCl、KCl或CsCl中的任意一种。

上述方法得到的对羟基苯乙酮粗品经过重结晶和脱色后，得到对羟基苯乙酮。经过该步骤处理后，可直接得到纯度在99.5％以上的对羟基苯乙酮。

酯化反应中，催化剂A与苯酚的摩尔比优选为1.5～3:1，所述催化剂B与苯酚的摩尔比优选为0.05～0.5:1。本法应用定向催化技术，采用两种特定的高效定向催化剂，提高对位的选择性和转化率，其中主催化剂A与助催化剂B的摩尔比优选为6～30:1。反应后，对羟基苯乙酮的含量可达85％以上，例如85～90％，邻羟基苯乙酮的含量则降至15％以下，例如10～15％。

酯化反应的温度优选为40～90℃，进一步优选为50～70℃。酯化反应的时间优选为4～8hr。

酯化反应中，乙酰氯和苯酚的摩尔比优选为1.0～1.1:1。

酯化反应中的溶剂以及向酯化反应液中补加的溶剂可以是氯苯或邻二氯苯，其中优选为邻二氯苯。

酸化反应中采用乙酰氯代替醋酸酐进行酯化反应，副产盐酸可直接用于下步水解，避免产生副产物醋酸。

酸化反应中，一种优选的操作条件为：将催化剂A和B加入到反应溶剂中，控制适宜的温度，缓慢加入乙酰氯，然后在上述温度下再加入苯酚进行反应，加完维持反应4～8hr，直至苯酚反应完全。反应产生的HCl气体经水吸收后，可用于下步水解反应。

水解反应中，盐酸水溶液的质量浓度优选为5～15％。水解反应一般在搅拌下进行，反应时间优选在半小时以上。水解反应的温度为15～35℃，优选20～30℃，即常温。

水解反应后得到的有机相可经过酸洗、碱洗和水洗除杂，特别是除去多余的金属盐等杂质。

本发明的各反应可采用一锅法进行，反应中的中间产物乙酰苯酚酯不分离提纯，直接进行Fries重排反应，减少了中间处理过程，简化了操作，提高了效率。

有机相经洗涤除杂后优选降温至0℃以下进行析晶，可采用过滤或离心等方法分离出滤饼或沉淀物，即为对羟基苯乙酮粗品，邻位产物溶于滤液之中。分离对羟基苯乙酮粗品后的液体可进行减压蒸馏，以进一步回收溶剂和邻羟基苯乙酮副产物。

本发明的一种具体实施方案包括如下步骤：

①将催化剂A和B加入到反应溶剂中，控制温度条件，缓慢加入乙酰氯，然后在上述温度下，再加入苯酚进行反应，加完维持反应4～8hr，直至苯酚反应完全。反应产生的HCl气体经水吸收后，用于下步水解反应。

②反应后，趁热滤去催化剂，再加入盐酸水溶液，搅拌半小时以上；然后静置分层，除去水层；有机相再经酸洗、碱洗、水洗，去除多余的金属盐等杂质。

③将步骤②中的有机层，降温至0℃以下，析晶，过滤，滤饼即为对羟基苯乙酮粗品，邻位产物溶于滤液之中。

④将步骤③得到的对羟基苯乙酮粗品用水重结晶，活性炭脱色，得到对羟基苯乙酮。

⑤将步骤③得到的滤液进行减压蒸馏，回收溶剂和副产——邻羟基苯乙酮。

本发明的有益效果是：用乙酰氯代替醋酸酐与苯酚进行酯化反应，通过“一锅法”制备对羟基苯乙酮，中间产物无需提纯，直接进行Fries重排反应，减少了中间处理过程，简化了操作，提高了效率。其中副产盐酸可直接用于下步水解，避免产生副产物醋酸。其中采用的定向催化技术，提高了对位的选择性和转化率。反应后，对羟基苯乙酮的含量可为85～90％，其中邻羟基苯乙酮的含量仅为10～15％。本方法可直接得到纯度在99.5％以上的对羟基苯乙酮。

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产品信息
[颜色]	白色
[重量]	25g