(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷

 

中文名称     (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷

中文同名     (R)-(+)-甲基-CBS-恶唑硼烷;(R)-3-甲基-CBS-氧杂硼啶;(R)-5,5-联苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-恶唑硼烷;(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷;(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷;

英文名称     (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidine solution

化学式        C18H20BNO

分子量        277.17

CAS编号   112022-83-0

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥97%

PSA：          12.47000

LOGP：        3.48070

熔点 85-95 °C(lit.) 

沸点 111 °C 

密度 0.95 g/mL at 25 °C 

折射率 68 ° (C=1, MeOH) 

闪点 40 °F

化学特性

(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷为白色至淡黄色晶体粉末，它是CBS类催化剂的一种。该类催化剂能在硼烷四氢呋喃作用下将前手性酮以高立体选择性还原成相应的手性仲醇。由于2-甲基-CBS-恶唑硼烷在空气和湿气中有相对较好的稳定性而被人们广泛应用。

产品用途

1.CBS (Corey-Bakshi-Shibata) 噁唑硼烷催化剂已被用于前手性酮的非对称性还原。其他应用包括 α-羟基酸、α-氨基酸、C2 对称二茂铁二醇以及炔丙醇的对映选择性合成。

2.它是CBS类催化剂的一种。该类催化剂能在硼烷四氢呋喃作用下将前手性酮以高立体选择性还原成相应的手性仲醇。由于2-甲基-CBS-恶唑硼烷在空气和湿气中有相对较好的稳定性而被人们广泛应用。

3.加硼磷酸二铵产品虽然是一种含氮和含磷量相对低一点的新型高效复合肥料，应用于部分缺硼的土壤中，能明显提高土壤中有效磷、有效硼的含量，使农作物产量提高13.16%。由于加硼的复合肥料能使固形物含量和硬度均有不同程度提高，因此可提高苹果、梨的含糖量，增加甜度，并便于保存和运输。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

依折麦布中间体的制备方法

第一步：在反应瓶内，依次加入L-脯氨酸(115g，1mol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷却至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反应完毕后，蒸干反应液，加入650mL甲苯后，过滤掉反应过程中产生三乙胺盐酸盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；第二步：将上述第一步产物加入850mL四氢呋喃中，冷却至-10℃至0℃，缓慢滴加入2M苯基氯化镁(1.1L，2.2mol)，反应结束后，加入15%盐酸水溶液调PH=1-2，过滤生成的类白色固体，加入15%氢氧化钠调PH=10-12，二氯甲烷(1500mL)萃取四次后，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸馏有机层，650mL正庚烷打浆，过滤得到200g白色晶状固体S-二苯基脯胺醇，HPLC:99.2%；第三步：将上述S-二苯基脯胺醇(200g，0.79mol)，加入二氯甲烷(1800mL)和三乙胺(177g，1.75mol)溶解后，控制反应温度-10℃至0℃，缓慢加入三溴化硼(205g，0.82mol)，反应结束后，蒸干反应液，加入820mL甲苯过滤掉反应生成三乙胺氢溴酸盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；第四步：将上述第三步产物加入二乙氧基甲烷中，冷却至-10℃至0℃，缓慢滴加入3.0M甲基锂(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反应结束加入醋酸中和后，将溶剂蒸馏至干，加入840mL正庚烷，升温至回流，蒸馏出约40-50mL正庚烷后，趁热密闭硅藻土过滤，滤液惰性气体保护下降温至-10℃至0℃，搅拌后析出白色晶体，密闭过滤后，得到169g产品(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，四步总收率61%，GC：98.3%，HNMR:>97%，加入455mL甲苯配置成1M甲苯溶液。

【专利摘要】本发明公开了一种依折麦布中间体的制备方法，将(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮，简称RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反应体系，再加入氧化剂反应生成依折麦布中间体。该制备方法，用RM1作原料，二氯甲烷作溶剂作原料溶剂，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反应催化剂，可以加快进行反应，并提高依折麦布中间体的收得率。

【专利说明】依折麦布中间体的制备方法

【技术领域】

[0001] 本发明属于生物医药【技术领域】，涉及依折麦布中间体以及依折麦布中间体的制备 方法。

【背景技术】

[0002] 依折麦布（Ezetimibe)是由先灵葆雅制药公司和默克公司联合开发的新型胆 固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美国上市。本品是第一个获得 美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，其化学名为（3R，4S)-l-(4-氟苯 基）-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基）-3-羟丙基]-4- (4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮。

[0003] 依折麦布能够选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降 低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加 倍或换用更强效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。《选 择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2013)》指出，对于单独应用他汀类药物胆 固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布可视为 合理选择。依折麦布也是冠心病高危和极高危患者降胆固醇二线治疗的首选方案。

[0004] 合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用 最多的方法就是先构建潜手性中间体芳酮。现有的制备依折麦布中间体的方法存在的一个 普遍的问题就是收得率不高，这不仅会造成原料的浪费，还会使药品中含有的杂质多，进而 影响药品的安全性和稳定性。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供了一种制备依折麦布必须的中 间体以及该中间体的制备方法，以解决现有工艺中存在的收得率低的问题。

[0006] 本发明是采取以下技术方案来实现上述目的的。

[0007] 本发明提供一种依折麦布中间体，为具有结构式I的化合物：

[0008]

【权利要求】

1. 一种依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，在溶剂中，将具有结构式π的 (3R, 4S) -4- [4-(节氧基）苯基]-1- (4-氟苯基）-3- [3- (4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮杂环 丁烷-2-酮，简称RMl，加入到硼烷/二甲硫醚的反应体系，再加入氧化剂反应生成依折麦布 中间体，其反应路线如下：

其中，所述溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为双氧水。

2. 根据权利要求1所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于具体为：在氮气保 护氛围下，降温至-5?5°C，将盛有二氯甲烷的反应容器，加入硼烷/二甲硫醚，搅拌均匀 后，加入催化剂，温度升高3°C，搅拌均匀；控制温度在-5?5°C，滴加RMl和二氯甲烷的溶 液，滴加完毕后继续搅拌至RMl消失；然后控制温度在-5?0°C滴加甲醇，滴加完毕后继续 搅拌lh，加入5%H2O2水溶液和纯水，搅拌Ih;静置分液，向分离后的水层中加入二氯甲烷 萃取，然后合并分液后的有机相和萃取后的有机相，再经洗涤、干燥、过滤、浓缩、重结晶后 得白色粉末即为依折麦布中间体； 所述催化剂为R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷/甲苯溶液； 所述硼烷/二甲硫醚与RMl的比例关系为〇.2ml:Ig;所述R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷/ 甲苯溶液与RMl的比例关系为〇.2ml:lg;所述滴加的甲醇与RMl的比例关系为0. 2ml:lg; 所述双氧水与RMl的质量比为I: (10?15)。

3. 根据权利要求2所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于开始时加入的二氯 甲烷与硼烷/二甲硫醚的比例关系为Iml:1ml。

4. 根据权利要求2或3的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于用于溶解RMl的二 氯甲烷按照每IgRMl添加7ml二氯甲烷比例进行。

5. 根据权利要求2或3的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于所述二氯甲烷由三 氯甲烷替代。

6. 根据权利要求4依折麦布中间体的制备方法，其特征在于所述二氯甲烷由三氯甲烷 替代。

7. 据权利要求2或3所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于检测RMl消失 的具体方法为：滴加完RMl和二氯甲烷的溶液后，每搅拌设定时间，加入展开剂来监控原料 冊1，若监控不到冊1，说明RMl消失；所述展开剂由石油醚和乙酸乙酯按照体积比3:1配制 而成。

8. 权利要求2或3所述的依折麦布中间体的制备方法，其特征在于所述重结晶方法为 先将浓缩后的物质加入甲醇回流溶解，再降温至5?15°C重结晶。

产品信息
[重量]	500g
[颜色]	白色